Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Medikamente – Avodart® (Wirkstoff Dutasterid)

[Avodart® (Dutasterid) ist wie Proscar® (Finasterid) ein 5-alpha-Reduktasehemmer, d. h. es hemmt die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT). Dabei wird dem Dutasterid eine höhere Wirkung zugeschrieben als dem Finasterid (Unterdrückung des DHT um 90 % gegenüber 70 % bei Proscar). Damit scheint es sich noch besser als dritte Komponente bei der Dreifachen Hormonblockade zu eignen als Finasterid.
Neuere Untersuchungen haben Folgendes festgestellt: Finasterid blockiert (hemmt) das Enzym 5alpha-Reduktase (5AR) Typ II (SRD5A2). Es gibt aber auch einen Typ I (SRD5A1). In Krebszellpopulationen mit den aggressiven Gleason-Graden 4 und 5 ist das Typ-I-Enzym relativ höher vertreten als der Typ II, so dass Finasterid bei solchen hochaggressiven Krebsen kaum eine Wirkung gegen den Krebs hat. Der Wirkstoff Dutasterid dagegen hemmt beide Typen der 5AR und wirkt darum auch gegen diese bösartigeren Krebse.
Der Hersteller von Avodart ist die GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München.
Avodart® ist seit Mai 2003 in Deutschland zugelassen und auf dem Markt. Der Preis für eine Packung mit 90 Kapseln beträgt (2008) 125,40 € (Preisangabe ohne Gewähr).
Jede Kapsel Avodart® enthält 0,5 mg Dutasterid.
Avodart® wird (wie auch Finasterid) laut Packungsbeilage angewendet (ist indiziert) gegen die gutartige Prostatavergrößerung (benigne Prostatahyperplasie, BHP).Die Anwendung bei Prostatakrebs ist daher ein Off-label-use.
Nebenwirkungen laut Packungsbeilage:
"Wie alle Arzneimittel kann Avodart 0,5 mg Weichkapseln Nebenwirkungen haben.
Bei der Anwendung von Avodart 0,5 mg Weichkapseln können folgende Nebenwirkungen häufig (bei weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten) auftreten:
• Impotenz (Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder zu halten),
• Verminderte Libido (vermindertes sexuelles Interesse),
• Schwierigkeiten beim Samenerguss,
• Schwellung oder erhöhte, schmerzhafte Druckempfindlichkeit der Brust.
Die Häufigkeit seltener Nebenwirkungen oder von Nebenwirkungen, die nach Langzeittherapie auftreten können, ist nicht bekannt.
Stand der Information: Januar 2003"
Einige Patienten, die von Proscar auf Avodart gewechselt hatten, stellten bei sich das Eintreten einer Gynäkomastie (Brustwachstum) fest und kehrten wieder zu Proscar zurück.
In einem umfangreichen Bericht zu Avodart bleibt praktisch keine denkbare Frage zu dem Medikament unbeantwortet.
– Ed]
Hans fragte am 5.4.2004:
zur DHB nach Dr. Leibowitz gehört u. a. das Präparat Proscar mit dem Wirkstoff Finasterid.
Ich will jetzt mit der DHB beginnen. Mein Urologe hat mir aber statt Proscar das Medikament "Avodart" mit dem Wirkstoff Dutasterid gegeben.
Ist Dutasterid mit Finasterid in der Wirkung vergleichbar? Wer hat damit Erfahrung gemacht?
Außerdem fällt mir folgendes auf: Von Proscar müssen täglich 5 mg genommen werden. Jede Avodart-Weichkapsel enthält dagegen nur 0,5 mg Dutasterid. Bei gleicher Wirksamkeit müsste ich also täglich 10 Stück Weichkapseln Avodart einnehmen. Kann das richtig sein?
Ralf antwortete einen Tag später:
ich stieg im November unmittelbar nach einer routinemäßigen PSA-Messung von Proscar auf Avodart um. Der PSA-Wert, 20 Monate nach Ende der DHB, betrug 4,15 ng/ml. Bei der nächsten Messung im Januar war er 2,4 ng/ml, im März dann 3,01 ng/ml. Der Wechsel hat sich also zumindest nicht ungünstig auf meinen PSA-Wert ausgewirkt. Ob der starke Abfall zwischen November und Januar tatsächlich auf das Avodart zurückzuführen ist, und ob es immer so wirkt, weiß man natürlich nicht, denn ich bin nur ein Fall und statistisch nicht relevant.
Finasterid und Dutasterid sind zwei unterschiedliche Wirkstoffe. Es gibt keinen Grund, warum sie in gleicher Dosierung genommen werden sollten, wenn der eine in wesentlich geringerer Dosierung genauso wirkt wie der andere.
Und Ludwig schrieb am 6.4.2004:
Avodart 0,5 ist richtig und wird auch von Dr. Strum empfohlen.
Finasterid (Proscar) hemmt spezifisch Iso-Enzym Typ II der 5-alpha-Reduktase, der vorwiegend in der Prostata und in den äußeren Haarschaftzellen vorkommt. In den Talgdrüsen der Haut ist dagegen Typ I der 5aR für die DHT-Reduktase verantwortlich, auf welches Finasterid aber so gut wie keine Wirkung hat.
Dutasterid (Avodart) hemmt neben 5aR Typ II nun auch (als erstes Medikament überhaupt) 5aR Typ I. Damit wird also auch die DHT-Synthese in der Haut verhindert, hilft damit gegen Akne.
Anscheinend ist aber auch die Wirkung in der Prostata größer.
Dieter bezog sich auf Ludwigs Text vom 6.4., als er am 6.6.2004 schrieb:
dem Bericht von Ludwig ist zu entnehmen, dass Avodart zusätzlich zum Typ-2 auch den Typ-1 der 5-alpha-Reduktase hemmt. Die Hemmung des Typ-1 ist nach Ludwigs Bericht aber nur in den Talgdrüsen der Haut wirksam. Wenn das zutrifft, dann wäre diese zusätzliche Hemmung des Typ-1 für die Krebsbekämpfung unerheblich.
Insofern wäre dann kein Unterschied zu Proscar, welches nur die 5-alpha-Reduktase Typ-2 hemmt.
Unser Wil hatte einmal berichtet, dass Proscar außer der Hemmung der 5-alpha-Reduktase noch weitere Antikrebswirkungen hat - nachzulesen im Eintrag im BPS-Forum:
"Re: Proscar indirekt als Antikrebsmedikament bestätigt
Date: Fri, 31 Jan 2003 13:51:24 -0700
MICROBIOLOGISCHES:
1) Proscar inhibiert [hemmt - Ed] 5aR (5-alpha-Reductase) und damit die Umwandlung von Testosteron zu dem hochpotenten Dihydrotestosteron (DHT) (bestens bekannt).
2) Proscar inhibiert VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Dadurch hat Proscar eine antiangiogenetische Wirkung [1, 2, A1-A11] (zu wenig bekannt oder zu oft ignoriert).
3) Proscar inhibiert IGF-1 (Insulin-like Growth Factor), berüchtigt, weil impliziert beim Wachstum [3, 4, 5] von sowohl Androgen-abhängigem PK als auch von Androgen-unabhängigem PK [4] (zu wenig bekannt).
1) 2) und 3) machen Proscar nützlich während einer Pauseperiode bei einer intermittierender Hormontherapie, egal ob die Hormontherapie eine Monotherapie ist (entweder ein LHRH-Agonist oder z. B. nur Casodex) oder eine kombinierte Hormontherapie (LHRH-Agonist + z. B. Casodex).
2) und 3) machen Proscar nützlich während einer Hormontherapie, insbesondere auch dann wenn das Testosteron mittels einem LHRH-Agonisten auf Kastratniveau gebracht wird und dadurch die Wirkung 1) nicht oder weniger relevant ist."
Die Quellenhinweise [...] sind in diesem Forum-Beitrag ebenfalls nachzulesen, wie von Wil gewohnt.
Ob diese zusätzlichen - wichtigen - Antikrebswirkungen von Proscar auch von Avodart zu erwarten sind, ist eine noch offene Frage.
Dr. Leibowitz hat kürzlich Christian vorgeschlagen, von Avodart wieder auf Proscar zurückzugehen – oder eine Proscar morgens UND eine Avodart abends zu nehmen.
So, nun sind sicherlich wieder mehr Fragen offen als beantwortet. Aber diese Materie ist halt nicht so einfach...
Guy schrieb am 24.8.2004:
Habe soeben gemerkt dass eine neue Studie bezüglich Advodart publiziert wurde. Die besagte Studie gibt mir Hoffnung dass Advodart doch besser als Proscar ist auch wenn die beiden Medikamente bezüglich ihrer Wirksamkeit nicht direkt verglichen wurden.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=15310997&dopt=Abstract 1: J Urol. 2004 Sep;172(3):915-9. Related Articles, Links
Effect of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride on markers of tumor regression in prostate cancer.
Andriole GL, Humphrey P, Ray P, Gleave ME, Trachtenberg J, Thomas LN, Lazier CB, Rittmaster RS.
Division of Urologic Surgery, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid, St. Louis, MO 63110, USA. support@msnotes.wustledu
PURPOSE: In the prostate testosterone is converted to dihydrotestosterone (DHT) by the enzymes 5alpha-reductase (5alphaR) types 1 and 2 (5alphaR1 and 5alphaR2). Suppression of DHT formation by 5alphaR inhibition may be beneficial in early treatment or prevention of prostate cancer. Although 5alphaR2 is the dominant enzyme in the prostate, evidence indicates that 5alphaR1 may be up-regulated in some prostate cancers. This suggests that dual inhibition of both isoenzymes may be more effective than suppression of 5alphaR2 alone in prostate cancer treatment or prevention. In this short-term pilot study we examined the effect of the dual 5alphaR inhibitor dutasteride on markers of tumor regression. MATERIALS AND METHODS: A total of 46 men with clinically staged T1 or T2 prostate cancer were randomized to receive 5 mg per day of placebo or dutasteride for 6 to 10 weeks before radical prostatectomy. Resected tissues were analyzed to determine the effect of dutasteride on intraprostatic androgen levels, and indices of apoptosis and microvessel density (MVD) in malignant tissue, as well as degree of atrophy in benign tissue. RESULTS: Treatment with dutasteride caused a 97% decrease in intraprostatic DHT and was associated with a trend toward increased apoptosis. In patients receiving dutasteride for 45 days or more, a significant increase in apoptosis and a trend toward decreased MVD in prostate cancer tissue was observed. Dutasteride treatment was also associated with an 18% decrease in mean benign epithelial cell width compared with placebo (p < 0.0001). CONCLUSIONS: In this pilot study dutasteride treatment resulted in almost complete suppression of intraprostatic DHT, increased apoptosis and a trend toward decreased MVD. These findings suggest that short-term treatment with dutasteride can cause regression in some prostate cancers.
PMID: 15310997 [PubMed - in process
Den englischen Text dieser Zusammenfassung der Studie übersetzte Urologe fs:
Wirksamkeit des doppelten 5alpha-Reduktase-Inhibitors Dutasterid auf Marker einer Tumorregression bei Prostatakarzinom.
Andriole GL, Humphrey P, Ray P, Gleave ME, Trachtenberg J, Thomas LN, Lazier CB, Rittmaster RS.
Division of Urologic Surgery, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid, St. Louis, MO 63110, USA. support@msnotes.wustledu
Zweck: In der Prostata wird Testosteron zu Dihydrotestosteron (DHT) konvertiert durch die Enzyme 5alpha-Reduktase (5alphaR) Typ 1 and 2 (5alphaR1 und 5alphaR2). Suppression der DHT-Bildung durch 5alphaR-Unterdrückung könnte von Vorteil in der frühen Behandlung und Prophylaxe des Prostatakarzinomes sein. Obwohl 5alphaR2 das hauptsäcliche Enzym in der Prostata ist, gibt es Hinweise, dass 5alphaR1 bei einigen Prostatakarzinomen hochreguliert wird. Daher scheint es sinnvoll, dass doppelte Blockierung beider Isoenzyme wirkungsvoller sein könnten als die isolierte Suppression von 5alphaR2 bei der PRostatakarzinombehandlung oder Vorbeugung. In dieser Kurzzeit-Untersuchung haben wir den Effekt von Dutasterid als doppelten Blocker der 5aR auf die Marker der Tumorregression überprüft.
MATERIALIEN UND METHODEN: 46 Männer mit klinischem T1- oder T2-Prostatacarcinom wurde randomisiert 5 mg/Tag Placebo oder Dutasterid für 6 bis 10 Wochen vor radikaler Prostatektomie gegeben. Das entfernte Gewebe (Prostata) wurde analysiert auf Zeichen der Apoptose und Mikrogefäßdichte (MVD) um den Effekt von Dutasterid auf die intraprostatischen Androgenlevel zu bestimmen, sowie die Abnahme gutartiger Prostatavergrößerung.
ERGEBNISSE: Die Behandlung mit Dutasterid hatte eine 97-prozentige Abnahme des intraprostatischen DHT zur Folge und ging einher mit einem Trend zur vermehrten Apoptose. Bei Patienten, die Dutasterid länger als 45 Tagen nahmen, war ein signifikant vermehrte Apoptose und ein Trend zu geringerer MVD in Prostatakarzinomzellen zu verzeichnen. Die Dutasterid-Behandlung war außerdem von einer 18-prozentigen Verminderung gutartiger Prostatazellen begleitet im Vergleich zu Placebo (p < 0.0001).
FAZIT: In dieser Studie zeigte die Dutasterid-Behandlung eine fast vollständige Unterdrückung des intraprostaischen DHT, vermehrte Apoptose und im Trend eine verminderte Mikrogefäßdichte (MVD). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Kurzzeitbehandlung mit Dutasterid bei einigen Prostatakarzinomen zu einer Regression führen kann.
Ralf schrieb am selben Tag:
das ist ein interessanter Text. Mir fällt nur eins auf: Den 46 Probanden wurde entweder 5 mg/d Placebo oder Dutasterid verabreicht. Eine Avodart-Kapsel enthält 0,5 mg Dutasterid. Frage (die Du, Guy, sicher nicht beantworten kannst, sie ist rhetorisch gemeint): Ist das ein Schreibfehler in der Zusammenfassung, oder wurde hier die zehnfache Menge des normal Üblichen verabreicht?
Guy schrieb dazu am 5.9.2004:
Ausgehend von Wils Lesezeichen im Internet bin ich unter anderem auf die Seite von Don Cooley http://www.prostate-help.net/ gestoßen. Jeder kann sich dann bei einer Diskussionsgruppe anmelden wie zum Beispiel http://www.phcagroups.org/grsubsc.htm.
• The PHCa Treatment Groups
• Advanced Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Advanced)
• Alternatives/Watchful Waiting Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Alternatives)
• Brachytherapy (Seeds and HDR) Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Brachytherapy)
• Hormonal Ablation (All drugs and herbal) Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Hormonal)
• Radiation (External Beam) Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Radiation)
• Surgery (RP and TURP] Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Surgery)
• The PHCa For Ladies Only and Men Only Groups
• Men-Only Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Men-Only)
• Ladies Only Prostate Cancer Discussion Group (PHCa-Ladies)
• The PHCa Veterans Group
• Veterans Prostate Patients discussion group (PHCa-Veterans)
• The PHCa Newsletter
Dabei habe ich die Informationen und Erklärungen von Don Cooley betreffend die Advodart-Studie bezüglich der Wirksamkeit des doppelten 5alpha-Reduktase-Inhibitors Dutasterid auf Marker einer Tumorregression bei Prostatakarzinom aufgeschnappt und kann nun mit dessen Erlaubnis die betreffenden Informationen an euch weiterleiten, damit die Unsicherheiten bezüglich der Dosis von Advodart ausgeräumt sind:
"John,
I checked with the study itself. For the first 10mg of dutasteride a day for 7 days as a "loading dose". This was followed by 6 to 10 weeks of 5mg. They did, in fact, give the dose indicated.
You are correct in that the recommended dose is 0.5 mg per day which then raises a very large question. Could a dose 1/10th of the study dose have the same effects of the study. Since the study dose was a relative short term and within the confines of the amounts given in the original studies (up to 60 mg per day without side effects) they calculated that it was worth the chance. Don't think that one would want to recommend this for a long period of time until we get some data.
Don"
Hierbei die sinngemäße Übersetzung ohne Gewähr:
"Lieber John,
Ich habe die Studie selbst nachgeprüft. In den ersten sieben Tagen gaben sie 10 mg Dutasterid als eine "Ladungsdosis". Dem folgten 6 bis 10 Wochen mit 5 mg. Sie gaben tatsächlich die angegebene Dosis.
Sie haben Recht, dass die empfohlene Dosis 0,5 mg pro Tag ist, was damit eine sehr große Frage aufwirft. Könnte 1/10 der Dosis, die in der Studie verabreicht wurde, dieselbe Wirkungen wie in der Studie haben? Da die Dosis der Studie während einer relativen kurzen Zeitspanne und innerhalb der Grenzen der in der Original-Studie verabreichten Menge lag (bis zu 60 mg pro Tag ohne Nebenwirkungen), meinten sie, dass es die Chance wert war es zu probieren. Denken Sie nicht, man würde dies für einen langen Zeitraum empfehlen, bis wir weitere Informationen bekommen.
Don"
Klaus (A) fragte am 25.10.2004:
ich habe gelernt, dass bei Einnahme von 5-alpha-Reduktasehemmern Proscar oder Avodart die gemessenen PSA-Werte mit etwa 2 multipliziert werden müssen, um dann eine realistische Vergleichsbasis zu haben (in anderen Worten: PSA halbiert sich durch Proscar/Avodart Einnahme bei etwa bei gleichem PK-Volumen).
Hat jemand Erfahrungen, wie lange es dauern kann nach Absetzen von Proscar/Avodart, bis die Auswirkungen auf die "künstliche" PSA-Erniedrigung verschwunden sind??
Meine Frage bezieht sich auf meine Situation:
- in 2002/2003 sehr langsam und exakt linear ansteigender PSA (0.5......0.9 nach RPE in 1995 und RT Ende 2001);
- von Juni bis August 2003 nahm ich täglich Avodart ein (ansonsten keine andere Medizin);
- von Mitte 2003 bis Mitte 2004 PSA in 3 Messungen immer fallend auf 0.7 im Juni 2004;
- jetzt im Oktober 2004 Anstieg auf 1.16.
Wäre es denkbar, dass eine "künstliche" Reduzierung der PSA-Höhe durch 5-alpha-Reduktasehemmer bis zu einem Jahr nach Absetzen der Avodart-Einnahme noch vorhanden ist?
Interessant ist in diesem Zusammenhang auch die Beobachtung, dass eine Extrapolation des linearen Anstieges von 2002/2003 auf den Oktober 2004 dem jetzt gemessenen Wert von 1,16 sehr nahe kommt! (in anderen Worten: hätte ich nie Avodart genommen und hätte sich der genau lineare Anstieg aus 2002/2003 fortgesetzt, würde sich auch ein PSA von 1,1 bis 1,2 ergeben).
Ludwig antwortete am selben Tag:
Proscar hat eine Halbwertszeit von 6 Stunden, Avodart von 5 Wochen, da liegen also Welten dazwischen.
Und Urologe fs ergänzte:
Man geht in der Medizin davon aus, dass nach vier Halbwertzeiten eine Substanz keine pharmakologische Wirkung hat. D. h. bei Proscar nach 24 Stunden, bei Avodart nach 20 Wochen.
Hans Martin stellte am 16.4.2005 eine ganz unschuldige Frage:
das PSA ist unter Proscar um ca. 50 % reduziert. Gilt dies auch für Avodart? Im Beipackzettel steht darüber nichts. [Anscheinend ist Hans Martin der Erste, dem dies auffiel – Ed]
Urologe fs war sich am selben Tag unsicher:
die 50-%-Regel gilt für Avodart auf Grund der zweifachen Blockade [gemeint sind beide Typen von 5-alpha-Reduktase – Ed] nur bedingt. Soweit wir wissen, sinkt die PSA nach der Halbierung noch weiter ab. Ob eine Basis erreicht wird, ist derzeit noch nicht geklärt.
Guy nahm sich zur Recherche einen Tag Zeit und führte am 17.4.2005 eine Studie auf, die erschöpfende Auskunft auf alle denkbaren Fragen liefert:
Laut pharmazeutischer Zeitung liegt die PSA Senkung nach sechs Monaten wie bei Proscar bei 50 %.
http://www.pharmazeutische-zeitung.de/pza/2004-51/pharm2.htm
Dutasterid zur Behandlung der BPH
von Ingeborg Knebel*, München
Dutasterid (Avodart®) ist nach Finasterid (Proscar®) der zweite 5-Alpha-Reduktasehemmer, der zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) auf den Markt gekommen ist. Wirksamkeit und Nebenwirkungsspektrum beider Substanzen sind vergleichbar.
*) unter Mitarbeit von Thilo Bertsche, Hartmut Morck, Martin Schulz, Rolf Thesen, Petra Zagermann-Muncke
Die Prostata, ein walnussförmiges Organ unterhalb der Harnblase des Mannes, ist Teil des Geschlechtsorgans. Ihre Größe wird in Millilitern angegeben und beträgt im Normalfall etwa 20 ml. Sie erzeugt eine dünnflüssige, milchige Flüssigkeit, die bewegungsauslösend auf die Spermien nach der Ejakulation wirkt. Diese Flüssigkeit enthält ein als prostataspezifisches Antigen (PSA) bezeichnetes Enzym, dessen Serumspiegel in der Regel zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms herangezogen wird, aber auch der Beurteilung einer Progression der BPH dienen kann (2).
Die benigne Prostatahyperplasie (BPH), auch als BPH-Syndrom bezeichnet, ist eine gutartige Vergrößerung der Prostata, die mit typischen Erscheinungen und Symptomen einhergeht. Sie gehört zu den häufigsten Erkrankungen bei älteren Männern. Histologische Untersuchungen bestätigen, dass die BPH bei 50 Prozent der Männer über 50 Jahre und bei 79 Prozent der Männer über 70 Jahre auftritt. Die Ätiologie ist noch nicht vollständig geklärt; zunehmendes Alter und die in den Hoden gebildeten Androgene spielen eine entscheidende Rolle (2, 3).
Dihydrotestosteron (DHT) ist das für die Prostata wichtigste Androgen, das für Wachstum und Proliferation der Zellen und maßgeblich für die Entstehung der BPH verantwortlich ist. Das Enzym 5α-Reduktase, welches in zwei verschiedenen Isoformen – Typ 1 und Typ 2 – auftritt, katalysiert die Umwandlung von Testosteron in DHT. Das Isoenzym 2 findet sich hauptsächlich im Stromagewebe der Prostata. Das Typ-1-Isoenzym ist im peripheren Gewebe wie Haut und Leber und ebenfalls in der Prostata vorhanden, allerdings in geringeren Konzentrationen als das Isoenzym 2. DHT bindet an den Androgenrezeptor, der unter anderem die Transkription von Wachstumsfaktoren induziert. Diese bewirken die Reifung, aber auch die Wucherung des Prostatagewebes (2).
Kennzeichnend für die BPH sind Symptome der ableitenden Harnwege, wobei obstruktive und irritative Symptome unterschieden werden. Zu den obstruktiven Symptomen gehören unter anderem abgeschwächter Harnstrahl, verlängerte Miktionszeit, verzögerter Miktionsbeginn, Harnstottern, Gefühl der unvollständigen Entleerung der Blase und Nachträufeln, zu den irritativen Symptomen zählen Nykturie (häufiges nächtliches Harnlassen), Harndrang und Dranginkontinenz. Im Lauf der Zeit kann die Vergrößerung der Prostata auf Grund der fortschreitenden Blasenabflussbehinderung zu Komplikationen führen. Dazu gehören akuter und chronischer Harnverhalt, rezidivierende Infektionen der ableitenden Harnwege, Hämaturie, Überlaufinkontinenz, Hydronephrose (Ausweitung des Nierenbeckens) oder die Bildung von Blasensteinen (2, 3).
Neben der Beurteilung der Miktionsbeschwerden anhand von standardisierten Fragebögen, werden zur Diagnose die digitale, rektale Untersuchung (DRU), die Messung des Harnflusses und die Bestimmung des Serum-PSA-Spiegels herangezogen. Da der Serum-PSA-Spiegel sowohl bei Patienten mit Prostatakarzinom als auch mit BPH ansteigt, ist eine sorgfältige Differentialdiagnose unerlässlich. Mit der transvesikalen abdominellen Sonographie vor und nach der Miktion wird der Restharn in der Blase bestimmt (2).
Grundsätzlich besteht die Möglichkeit, die BPH konservativ oder operativ zu behandeln. Das Ziel der Behandlung besteht darin, auf lange Sicht die Symptome und die Lebensqualität des Patienten zu verbessern sowie mögliche Komplikationen der Erkrankung zu verhindern. Bei leichten Symptomen kann ein abwartendes Beobachten („watchful waiting“) in Betracht gezogen werden, wenn eine aktive Behandlung nicht unbedingt erforderlich ist. Im Allgemeinen wird zunächst der medikamentösen Therapie der Vorzug gegeben, da ein chirurgischer Eingriff mit Komplikationen und Nachbehandlungen verbunden sein kann. Hier stehen Phytotherapeutika, α-Rezeptorenblocker und 5α-Reduktasehemmer zur Verfügung (3).
Als Phytopharmaka werden Mono- beziehungsweise Kombinationspräparate aus der Sägezahnpalmenfrucht, Brennnesselwurzel, Kürbissamen, Roggenpollen und β-Sitosterin-Extrakte angewandt. Kontrollierte Studien, die ihre Wirksamkeit eindeutig belegen, stehen nur wenige zur Verfügung und bedürfen einer Bestätigung (3).
α-Rezeptorenblocker lindern die Symptome der BPH durch Relaxation der glatten Muskulatur (Blockade der α1-Adrenorezeptoren in der Prostata, dem Blasengrund und der proximalen Urethra). In Deutschland sind Alfuzosin (zum Beispiel Uroxatral®), Doxazosin (zum Beispiel Diblocin Uro®), Tamsulosin (zum Beispiel Alna®) und Terazosin (Flotrin®) zur Behandlung der BPH zugelassen. Da α-Blocker das Prostatavolumen nicht reduzieren, können sie nur zur symptomatischen Therapie eingesetzt werden (2, 3).
5α-Reduktasehemmer (Finasterid, Dutasterid) führen über die Reduktion der DHT-Serumspiegel zu einer langsamen Verringerung des Prostatavolumens. Dadurch kommt es langfristig zu einem geringeren Risiko eines akuten Harnverhalts sowie eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffs. Die Deutsche Gesellschaft für Urologie empfiehlt, 5α-Reduktasehemmer bei einem Drüsenvolumen von über 40 ml einzusetzen. Da die Wirkung der 5α-Reduktasehemmer nicht sofort einsetzt, kann eine anfängliche Kombination mit einem α-Rezeptorenblocker sinnvoll sein (2, 3).
Mit der Verbesserung der konservativen Therapien geht die Zahl der chirurgischen Eingriffe zurück. Trotzdem bleibt die Operation die angemessene Therapie bei BPH-bedingten Komplikationen wie zum Beispiel bei rezidivierendem Harnverhalt, Makrohämaturie und postrenaler Niereninsuffizienz. Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung der BPH sind die transurethrale Resektion der Prostata (TURP), die transurethrale Inzision der Prostata (TUIP) und die offene Prostatektomie (2, 3).
Außerdem haben für die Therapie der BPH verschiedene Laserverfahren klinische Relevanz. Für Patienten, bei denen eine Operationskontraindikation besteht, kommen intraprostatische Stents infrage (3).
Chemische Klassifikation
Dutasterid ist ein Azasteroid und hat ein Sterangerüst wie Finasterid. Der Unterschied besteht im Substituenten am Stickstoff der 17-Carboxamidgruppe. Während Finasterid ein Tertiärbutylrest besitzt, hat Dutasterid einen Bis-Trifluormethylphenylrest.
Die chemische Bezeichnung lautet (5α, 17β)-N-{5bis(trifluormethyl)phenyl}-3-oxo-4-azaandrost-1-en-17-carboxamid (2).
Indikation und Anwendung
Dutasterid ist zur Behandlung mäßiger bis schwergradiger Symptome der benignen Prostatahyperplasie (BPH) sowie zur Senkung des Risikos von akutem Harnverhalt und operativen Eingriffen bei Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen zugelassen. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Kapsel (0,5 mg) einmal täglich per os. Die Kapseln können mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Auch wenn schon früher ein Therapieerfolg beobachtet werden kann, kann es bis zum Ansprechen der Behandlung sechs Monate dauern (1).
Wirkung und Wirkmechanismus
Dutasterid reduziert die Konzentration des zirkulierenden Dihydrotestosterons (DHT) durch Hemmung der 5α-Reduktase Isoenzyme vom Typ 1 und Typ 2, die für die Umwandlung von Testosteron in 5α-DHT verantwortlich sind. Im Unterschied zu Finasterid hemmt Dutasterid beide Isoenzyme der 5α-Reduktase, mit denen es einen stabilen Komplex bildet. Der Dihydrotestosteron-Entzug bewirkt auch, dass weniger prostataspezifisches Antigen (PSA) gebildet wird. Nach etwa sechs Monaten Dutasteridgabe halbiert sich die PSA-Serumkonzentration. Daher muss bei der Ausschlussdiagnostik eines Prostatakarzinoms der gemessene Wert verdoppelt werden (1, 2, 3).
Unerwünschte Wirkungen
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen wurden innerhalb des ersten Behandlungsjahres in placebokontrollierten klinischen Prüfungen erfasst (Tabelle). Die Mehrzahl dieser Ereignisse war leicht bis mäßig und betraf das Reproduktionssystem. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nimmt mit der Zeit ab. Über die Inzidenz weniger häufiger Nebenwirkungen oder von Nebenwirkungen, die nach Langzeittherapie auftreten können, ist derzeit nichts bekannt (1, 5).
Tabelle: Nebenwirkungen
Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit (in Prozent)
- Reproduktionssystem und Brustveränderungen Impotenz 6,0
- Veränderte (verringerte) Libido 3,7
- Ejakulationsstörungen 1,8
- Gynäkomastie, einschließlich Brustvergrößerung und/oder schmerzhafte Druckempfindlichkeit der Brust 1,3
Kontraindikationen
Bei Frauen, Kindern und Jugendlichen ist Dutasterid kontraindiziert. Da die Substanz über die Haut aufgenommen wird, müssen Kinder, Jugendliche, schwangere Frauen oder Frauen, die eine Schwangerschaft planen, die Berührung undichter Kapseln vermeiden. Wenn es trotzdem zum Kontakt mit undichten Kapseln kommt, ist das betroffene Areal sofort mit Wasser und Seife abzuwaschen. Wie bei allen 5α-Reduktasehemmern wird bei bestehender oder möglicher Schwangerschaft der Partnerin die Verwendung eines Kondoms empfohlen, um einen Kontakt mit dem Samen des Patienten zu vermeiden. Während der ersten 16 Wochen der Schwangerschaft ist das Risiko der Beeinträchtigung männlicher Föten wahrscheinlich am höchsten.
Bei Verabreichung von Dutasterid an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dutasterid kontraindiziert. Dutasterid darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere 5α-Reduktasehemmer oder einen der Hilfsstoffe nicht angewandt werden (1, 2).
Wechselwirkungen
Die Elimination erfolgt hauptsächlich metabolisch. In-vitro-Studien zeigen, dass dieser Stoffwechsel durch die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert wird. Interaktionsstudien zur Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Hemmern liegen nicht vor. Allerdings war bei einer pharmakokinetischen Untersuchung an einer allgemeinen Population die Dutasterid-Serumkonzentration bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die gleichzeitig mit Verapamil (mittelstarker Hemmstoff des CYP3A4) oder Diltiazem (Hemmstoff des P-Glykoproteins) behandelt wurden, im Durchschnitt um da 1,6- bis 1,8-fache höher als bei anderen Patienten.
Die langfristige Kombination von Dutasterid mit Arzneimitteln, die das Enzym CYP3A4 stark hemmen (zum Beispiel Ritonavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol), kann die Serumkonzentration von Dutasterid erhöhen. Eine weitere Hemmung der 5α-Reduktase bei höherer Dutasterid-Exposition ist unwahrscheinlich. Andererseits kann eine Reduktion der Einnahmehäufigkeit erwogen werden, wenn Nebenwirkungen festgestellt werden. Es ist zu berücksichtigen, dass im Fall einer Enzymhemmung die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es bei gleichzeitiger Therapie mehr als sechs Monate dauern kann, bis ein Steady State erreicht ist.
Die Gabe von 12 g Cholestyramin eine Stunde vor einer 5-mg-Einzeldosis Dutasterid zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dutasterid.
Dutasterid hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Digoxin. Dies zeigt, dass Dutasterid das Enzym CYP2C9 oder das Transporter-P-Glykoprotein weder hemmt noch induziert. In-vitro-Studien der Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass Dutasterid die Enzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 nicht hemmt.
In einer kleinen Studie (n=24) über zwei Wochen an gesunden männlichen Probanden wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid, Tamsulosin oder Terazosin beobachtet. In einer klinischen Studie an 327 Patienten ergaben sich über einen Zeitraum von neun Monaten ebenfalls keine Hinweise auf eine Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung von Dutasterid und Tamsulosin (1, 2, 8).
Pharmakokinetik
Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Dutasterid per os beträgt die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration 1 bis 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ungefähr 60 Prozent. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird nicht durch Nahrungsaufnahme beeinflusst.
Dutasterid hat ein großes Verteilungsvolumen (300 bis 500 l) und eine starke Plasmaproteinbindung (> 99,5 Prozent). Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 Prozent des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 Prozent. Nach sechsmonatiger Verabreichung der täglichen Dosis von 0,5 mg werden Steady-State-Serumkonzentrationen von etwa 40 ng/ml erreicht. Durchschnittlich gehen 11,5 Prozent des Dutasterid aus dem Serum in die Samenflüssigkeit über.
In vitro wird Dutasterid durch die Cytochrome P450 3A4 und 3A5 metabolisiert. Nach Gabe von 0,5 mg Dutasterid per os werden bis zum Erreichen des Steady State 1,0 bis 15,4 Prozent (im Mittel 5,4 Prozent) der verabreichten Dosis als unverändertes Dutasterid im Stuhl ausgeschieden. Der Rest wird in Form der vier Hauptmetaboliten, die jeweils 39, 21, 7 und 7 Prozent der abgebauten Substanz ausmachen, und von sechs Nebenmetaboliten (jeweils unter 5 Prozent) mit dem Stuhl ausgeschieden. Im menschlichen Urin sind nur sehr geringe Mengen unveränderten Dutasterids (weniger als 0,1 Prozent der Dosis) nachweisbar.
Die Elimination von Dutasterid ist dosisabhängig und scheint auf zwei parallelen Wegen abzulaufen. Bei Einzeldosen von 5 mg oder weniger war eine schnelle Clearance und eine Halbwertszeit von drei bis neun Tagen nachzuweisen. Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsame Eliminationsweg. Die Halbwertszeit beträgt etwa drei bis fünf Wochen.
Die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bei 36 gesunden Probanden im Alter zwischen 24 und 87 Jahren nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Dutasterid untersucht. Es wurde kein signifikanter Einfluss des Alters auf die Dutasterid-Exposition beobachtet, jedoch war die Halbwertszeit bei Männern unter 50 Jahren kürzer.
Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang nicht untersucht. Da Dutasterid nur in sehr geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz kein signifikanter Anstieg der Plasmakonzentration zu erwarten.
Die Wirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurde bislang ebenfalls nicht untersucht. Da Dutasterid vorwiegend über den Stoffwechsel eliminiert wird, kann man davon ausgehen, dass die Plasmaspiegel bei diesen Patienten erhöht und die Halbwertszeit von Dutasterid verlängert ist (1, 2).
Klinische Prüfung
In drei multizentrischen, multinationalen, placebokontrollierten Doppelblindstudien wurde die Wirksamkeit von Dutasterid über zwei Jahre in einer Dosis von 0,5 mg/Tag bei 4325 Patienten mit mäßigen bis schweren BPH-Symptomen untersucht. Die Prostatagröße der Patienten betrug ≥ 30 ml, die PSA-Werte lagen im Bereich von 1,5 bis 10 ng/ml.
Da alle drei Studien gleich aufgebaut waren und dieselben Zielkriterien hatten, wurden die Daten zur Auswertung zusammengefasst.
Die primären Zielparameter waren der Symptom-Index der American Urological Association (AUA-SI) und die Inzidenz des akuten Harnverhalts. Sekundäre Wirksamkeitsparameter waren unter anderem der maximale Harnflu (Qmax), die Veränderung des Prostatavolumens, PSA-, Testosteron- und DHT-Spiegel sowie die Häufigkeit der chirurgischen Intervention als Folge des BPH-Syndroms (2, 4).
Die DHT-senkende Wirkung bei täglicher Gabe war dosisabhängig und wurde innerhalb von ein bis zwei Wochen beobachtet (85- bis 90-prozentige Reduktion). Nach zwei Jahren lag die Abnahme des DHT-Serumspiegels bei 93,7 Prozent, in der Placebogruppe war der mediane DHT-Serumspiegel im gleichen Zeitraum um 5,4 Prozent gestiegen. Dieses Ergebnis war statistisch signifikant (p < 0,001) (1, 2, 4).
Die Abnahme der DHT-Serumkonzentration ging mit einer Zunahme des Testosteron-Serumspiegels einher. Die größten Änderungen wurden bei Männern beobachtet, die zunächst Ausgangswerte unter dem Normalwert aufwiesen. Der Testosteronspiegel blieb jedoch innerhalb des physiologischen Normalbereichs (1, 2, 4).
Die Linderung der BPH-Symptome wurde anhand der Änderung gegenüber dem AUA-SI-Score ermittelt. Die mit Dutasterid behandelten Patienten erreichten – im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten – eine signifikante Verbesserung der Symptome in einer Studie bereits nach drei Monaten und bei den zusammengefassten Daten aus allen Studien nach sechs Monaten (p < 0,001) (4).
Der mittlere Qmax-Ausgangswert für die Studien betrug 10 ml/Sekunde (normaler Qmax ≥ 15 ml/Sekunde). Nach einjähriger sowie nach zweijähriger Behandlung hatte sich der Harnfluss in der Placebogruppe um jeweils 0,8 beziehungsweise 0,9 ml/Sekunde in der Dutasterid-Gruppe um 1,7 beziehungsweise 2,0 ml/Sekunde gebessert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war von Monat 1 (p = 0,006) bis Monat 24 (p < 0,001) statistisch signifikant.
Schon einen Monat nach Behandlungsbeginn mit Dutasterid wurde im Vergleich zu Placebo eine signifikante Abnahme des Prostatavolumens beobachtet, die sich in allen Studien fortsetzte (p < 0,001). Die durch die Dutasterid-Therapie erzielte Verkleinerung des Prostatavolumens und Verbesserung des Qmax ging mit einer signifikanten Reduktion des Risikos sowohl eines akuten Harnverhaltes als auch der Erforderlichkeit eines BPH-bedingten chirurgischen Eingriffs einher. Nach zweijähriger Behandlung betrug die Inzidenz des akuten Harnverhalts in der Placebogruppe 4,2 Prozent, verglichen mit 1,8 Prozent in der Dutasteridgruppe (Risikoreduktion um 57 Prozent). Dieser Unterschied ist statistisch signifikant (p < 0,001). Für die Inzidenz von BPH-bedingten chirurgischen Eingriffen ergab sich nach zwei Jahren eine Reduktion des Risikos von 48 Prozent im Vergleich zu Placebo (1, 2, 4).
Die drei Wirksamkeitsstudien zeigten, dass Dutasterid ein ähnliches Verträglichkeitsprofil wie Placebo aufweist, mit Ausnahme von vorhersehbaren unerwünschten Ereignissen, die auf die Hemmung der 5α-Reduktase zurückzuführen sind und das Fortpflanzungssystem betreffen (13,5 Prozent unter Dutasterid und 7,2 Prozent unter Placebo). Die meisten unerwünschten Ereignisse in der Dutasterid-Gruppe traten innerhalb des ersten Behandlungsjahres auf und nahmen im Lauf der Zeit ab (im ersten Jahr 15,5 Prozent, im zweiten 5,7 Prozent) (2, 4).
Der Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) nahm innerhalb des ersten Behandlungsjahres um etwa 50 Prozent ab. Unter Beachtung dieser Halbierung steht die PSA-Konzentration trotzdem als Marker für die Entstehung eines Prostatakarzinoms zur Verfügung (2, 4).
Zusammengefasste Daten aus den Studien ergaben für die Dutasterid-Gruppe eine geringere Inzidenz von Diagnosen eines Prostatakarzinoms (1,1 Prozent; n=24 unter Dutasterid, 1,9 Prozent; n = 42 unter Placebo) innerhalb von zwei Jahren. Nachbeobachtungen weisen auf eine weitere Reduktion von diagnostizierten Prostatakarzinomen unter Dutasterid hin. Studien, die diese möglicherweise verringerte Inzidenz weiteruntersuchen sollen, laufen zurzeit. Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor (2, 4, 7).
Da die Wirksamkeit einer Dutasterid-Therapie in der Regel erst nach einigen Monaten eintritt, kann es bei Patienten mit schwereren Krankheitssymptomen vorteilhaft sein, eine raschere Symptomlinderung durch die zusätzliche Gabe eines α-Rezeptorenblockers herbeizuführen. Hauptzielkriterium war die Beurteilung der Symptome anhand des IPSS-Fragebogens. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit 327 Patienten über 36 Wochen zeigten, dass Dutasterid in Kombination mit Tamsulosin gut vertragen wird. Typisch für das Wirksamkeitsprofil des α-Blockers trat bereits nach vier Wochen eine deutliche Besserung der Symptome ein. Bei den meisten Patienten können die Symptome nach einer 24-wöchigen Kombinationstherapie mit einer anschließenden Dutasterid-Monotherapie wirksam beherrscht werden (2, 8).
Arzneimittelprofil
Dutasterid ist der arzneilich wirksame Bestandteil des Fertigarzneimittels Avodart® 0,5 mg Weichgelatinekapseln der Firma GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. Die Kapseln sind in Blisterpackungen à 10 Kapseln verpackt. Im Handel sind Packungen mit 30 und 90 Kapseln. Datum der Zulassung: 28.01.2003 (1).
Hilfsstoffe: Kapselinhalt: Glycerolmonodialkanoat (C(8) – C (10)), Butylhydroxyltoluol (E 321); Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat (E 172), mittelkettige Triglyceride, Lecithin Rote Druckfarbe mit Eisen (III -)oxid (E 172) als Farbstoff, Polyphtalsäure-co-vinylacetat, Propylenglykol und Macrogol (1).
Wertende Zusammenfassung
Dutasterid (Avodart®) ist nach Finasterid (Proscar®) der zweite 5α-Reduktasehemmer auf dem deutschen Markt.
Seine Wirksamkeit belegen drei klinische Studien mit einer Dauer von zwei Jahren. Insgesamt nahmen 4325 Männer über 50 Jahre teil. Verglichen mit der vierjährigen PLESS-Studie (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) mit Finasterid mit 3040 Männern lassen sich keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit feststellen. Dutasterid (0,5 mg/täglich) und Finasterid (5 mg/täglich) reduzieren den DHT-Spiegel in der Prostata um circa 90 Prozent. Das Prostatavolumen verringerte sich während der Finasterid-Therapie um etwa 30 Prozent, unter der Behandlung mit Dutasterid um 28,5 Prozent (4, 6). Beide Arzneistoffe halbieren die Zahl akuter Harnverhalte sowie BPH-assoziierter Operationen im Vergleich zu Placebo. Die bislang bekannten Nebenwirkungen von Dutasterid sind mit denen von Finasterid vergleichbar. Dazu gehören Impotenz, verminderte Libido und Gynäkomastie. Eine Vergleichsstudie, die die bessere Beurteilung der Unterschiede zwischen beiden Substanzen ermöglichen würde, liegt nicht vor.
Sowohl Finasterid als auch Dutasterid senken die Serumkonzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Wertes. Diese Halbierung muss bei der Ausschlussdiagnostik des Prostatakarzinoms berücksichtigt werden (2, 4, 6).
Der Einsatz von 5α-Reduktasehemmern zur Therapie und Prävention des Prostatakarzinoms wird aktuell diskutiert. DHT scheint auch bei der Proliferation von Tumorzellen in der Prostata beteiligt zu sein. Die drei Phase-III-Studien zu Dutasterid zeigten, dass Prostatakarzinome in der Dutasteridgruppe (1,1 Prozent) weniger häufig auftraten als unter Placebo (1,9 Prozent) (4). Studien, die diesen Zusammenhang untermauern sollen, sind noch nicht abgeschlossen. Auch mit Finasterid laufen derzeit Studien, die diesen Zusammenhang untersuchen (7).
Seit 1999 ist Finasterid in niedrigerer Dosierung unter dem Namen Propecia® zur Therapie der androgenetischen Alopezie bei Männern zugelassen. Der Einsatz von Dutasterid in dieser Indikation ist ebenfalls vorstellbar. Studien zur Wirkung von Dutasterid wurden bereits durchgeführt. Eine Zulassung für diese Indikation wird jedoch von der Herstellerfirma nach eigenen Angaben vorerst nicht angestrebt.
Im Unterschied zu Finasterid hemmt Dutasterid beide Isoenzyme der 5α-Reduktase. Finasterid hemmt lediglich den Typ 2. Das Isoenzym 1 kommt in der unbehaarten Haut, das Isoenzym 2 in der behaarten Kopfhaut vor. DHT führt in der Haut zu einer vermehrten Talgproduktion und damit zur Akne. Die lokale Applikation eines 5α-Reduktasehemmers, der auch Typ 1 inhibiert, könnte einen neuen Ansatz in der Aknetherapie darstellen. Studienergebnisse hierzu liegen derzeit nicht vor (9).
Literatur
Avodart® Fachinformation. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Februar 2003.
Avodart® (Dutasterid) Produktmonographie. GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG (2003).
Leitlinien der deutschen Urologen zur Therapie des benignen Prostatasyndroms (BPS). Urologe (A) 42 (2003) 722-738.
Roehrborn, C. G., et al., Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 60 (2003) 434-441.
Andriole, G. L., Kirby R., Safety and tolerability of the dual 5α-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia. European Urology 44 (2003) 82-88.
McConnel, J. D., et al., for the Finasteride Study Group. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N. Engl. J. Med. 338 (1998) 557-563.
Djavan, B., et al., Chemotherapeutic prevention studies of prostate cancer. J. Urol. 171 (2004) 10-4.
Barkin, J., et al., Alpha-blocker therapy can be withdrawn in th majority of men following initial combination therapy with the dual 5α-reduktase inhibitor dutasteride. European Urology 44 (2003) 461-466.
Becker, C., Dutasterid kurz vor der Zulassung. Pharm. Ztg. 148, Nr. 1 - 2 (2003) 38-39.
Anschrift:
Zentrum für Arzneimittelinformation und pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA, Jägerstraße 49/50, 10117 Berlin.
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Bernt schrieb am 13.9.2005:
bei Einnahme von Avodart werden erst nach 3 Monaten die erforderlichen therapeutischen Blutspiegel erreicht. Das sollte man beim Wechsel von Proscar auf Avodart berücksichtigen.
Auszug aus Fachinfo Avodart:
......Nach täglicher Gabe erreicht die Dutasterid-Serumkonzentration nach einem Monat 65 Prozent des Steady State und nach drei Monaten etwa 90 Prozent.
Bei therapeutischen Konzentrationen und wiederholten Gaben von 0,5 mg/Tag dominiert der langsame Eliminationsweg. Die Halbwertszeit beträgt etwa drei bis fünf Wochen. ....
Dazu meinte Urologe fs am selben Tag:
Man(n) könnte aber theoretisch auch "aufsättigen", indem man eine Monatsdosis innerhalb von 2 bis 3 Tagen zu sich nimmt, wie man es bei Digitalis gemacht hat.
Habe ich bisher noch nichts von gehört, müsste aber pharmakologisch einwandfrei funktionieren. Bei der Studie von Glaxo ist ja auch eine 5 mg = 10 Kapseln/Tag-Linie gefahren worden.
Also hiermit für die Eiligen die Avodart-Aufsättigung nach "fs": 3 x 5 Kps. täglich für drei Tage, danach mit 1 x 1 Kps. weiter. ;-)
Wetasi fragte am 23.10.2005:
Wer hat Erfahrung mit Proscar im Vergleich zu Avodart bezüglich der Wirkung einschl. Nebenwirkungen in Verbindung mit LHRH-Depotspritzen (Trenantone, Zoladex oder Eligard)?
Ralf antwortete am selben Tag:
ich habe vor zwei Jahren (schon nach dem Ende der DHB) von Proscar auf Avodart gewechselt. Daraufhin machte mein PSA einen Satz nach unten, von 4,15 auf 2,4 ng/ml (letzter Wert vom August dieses Jahres war 4,06 ng/ml).
Ich kenne keine Aussage eines deutschen Arztes zu der Fragestellung "Proscar oder Avodart", aber Aussagen dreier bekannter amerikanischer Ärzte (alles Onkologen):
Dr. Strum (dessen ins Deutsche übersetztes Buch gerade herausgekommen ist): "I love Avodart" (ich liebe Avodart); er verwendet es bevorzugt;
Dr. Tucker (bis Mitte September d. J. Praxispartner von Dr. Leibowitz) sieht keinen Unterschied in der Wirksamkeit und weist darauf hin, dass Avodart, wie bekannt, beide Formen der 5-alpha-Reduktase unterdrückt, und zwar um 90 % (Proscar eine Sorte um 70 %);
Dr. Leibowitz ist der Meinung, dass bei seinen Patienten das Ansprechen auf Proscar in der Regel besser ist als das auf Avodart.
Jetzt kannst Du es Dir aussuchen.
Die Nebenwirkungen (evtl. verminderte Potenz und Libido) sind dieselben, der Preis auch.
Siegbert fragte am 24.4.2006:
aufgrund einiger Hinweise im Forum bin ich vor ca. vier Wochen von Proscar auf Avodart umgestiegen. Es gibt Betroffene, die darüber berichten, dass sie täglich sowohl Proscar als auch Avodart einnehmen. Gibt es nachvollziehbare Gründe für die Einnahme beider Medikamente? Haben sich dadurch Vorteile ergeben? Sind auch Nachteile denkbar?
Christian L antwortete einen Tag später:
nach den Erfahrungen von Dr. Leibowitz gibt es immer noch keine eindeutige Aussage zum optimalen Effekt bezüglich Proscar allein, Avodart allein oder beider Medikamente zusammen. Er hat alle drei Gruppen bei seinen Patienten. Einen positiven Effekt bei Proscar und Avodart zusammen kann er nicht ausschließen.
Hier die Übersetzung einer Studienauswertung zu diesem Thema.
Übersetzung
Effekt des dualen 5alpha-Reduktase Hemmers Dutasterid auf Marker der Tumor-Regression beim Prostatakrebs
Andriole GL, Humphrey P, Ray P, Gleave ME, Trachtenberg J, Thomas LN, Lazier CB, Rittmaster RS.
Division of Urologic Surgery, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid, St. Louis, MO 63110, USA. andrioleg@msnotes.wustl.edu support@msnotes.wustl.edu
Zweck:
Testosteron wird in der Prostata in Dihydrotestosteron (DHT) umgesetzt, und zwar durch die Enzyme 5alpha-Reductase (5alphaR) der Typen 1 and 2 (5alphaR1 and 5alphaR2). Eine Unterdrückung des DHT durch die Verhinderung von 5alphaR könnte bei einer frühen Therapie oder bei der Vermeidung von Prostatakrebsen (PK) sich positiv auswirken. Obwohl 5alphaR2 das vorherrschende Enzym in der Prostata ist, hat sich herausgestellt, dass 5alphaR1 bei einigen PK mit zusätzlicher Wirksamkeit eingreift. Das lässt darauf schließen, dass die zweifache Hemmung des Isoenzyms bei PK–Behandlung und vorsorgliche Verhinderung effektiver sein könnte, als allein die Unterdrückung von 5alphaR2. In dieser Kurzzeit-Studie haben wir den Effekt der zweifachen 5alphaR-Hemmer Dutasterid auf Tumor-Regressionsmarker untersucht.
Material und Methoden:
Insgesamt wurden 46 Männer mit einem PK der Klassifikation T1 und T2 per Zufallsauswahl in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten entweder 5 mg Placebo oder Dutasterid über 6 bis 10 Wochen vor einer radikalen Prostatektomie. Das entnommene Gewebe wurde analysiert, um den Effekt von Dutasterid auf das Ausmaß intraprostatischer Androgene herauszufinden und Anzeichen von Apoptose (Zelltod) und die Auswirkung auf die Mikrogefäßdichte (MVD) bei bösartigem Gewebe sowie auch das Ausmaß der Rückbildung von gutartigem Gewebe zu bestimmen.
Ergebnisse:
Die Behandlung mit Dutasterid bewirkte bei 97 % eine Verringerung des intraprostatischen DHT und wurde begleitet von einem Trend in Richtung zunehmender Apoptose. Bei Patienten, die 45 Tage oder länger das Medikament eingenommen hatten, wurde ein signifikanter Anstieg der Apoptose und ein Trend in Richtung abfallende Mikrogefäßdichte (MVD) im PK-Gewebe beobachtet. Die Behandlung mit Dutasterid war auch begleitet von einem 18-prozentigen Abfall der mittleren Breite bei den gutartigen Epithelzellen verglichen mit der Placebogruppe (p < 0,0001).
Schlussfolgerung:
In dieser Pilotstudie hatte die Behandlung mit Dutasterid eine fast vollständige Unterdrückung des intraprostatischen DHT, eine erhöhte Apoptose und einen Trend zu einer Verringerung der MVD als Ergebnis. Diese Erkenntnisse weisen darauf hin, dass eine Kurzzeitbehandlung mit Dutasterid eine Regression bei einigen Prostatakrebserkrankungen zur Folge haben kann.
PMID: 15310997 [PubMed - in process
Ralf schrieb am 13.9.2008:
Gestern Morgen erhielt ich den Anruf eines Mannes, dem sein Arzt gegen seine benigne Prostatahyperplasie Avodart verschrieben hatte (der Anrufer hat keinen PK). Der Patient las zunächst den Beipackzettel und nahm dann Abstand davon, eine Kapsel zu schlucken, denn dort stand unter "Nebenwirkungen":
"Häufig: ... Schwellung und/oder erhöhte schmerzhafte Druckempfindlichkeit der Brust (Gynäkomastie)".
Mir war nicht bekannt, dass dies ein ernsthaftes Problem mit der Einnahme von Avodart (ebenso Proscar bzw. Finasterid-Generika) wäre. Da der Anrufer im Internet in diesem Zusammenhang ein Zitat von Dr. Strum gefunden hatte, dass ich mal irgendwo wiedergegeben hatte ("Ich liebe Avodart") kam die Sprache auf diesen, und ich versprach dem Anrufer, bei Dr. Strum anzufragen, ob er bei seinen Patienten häufig Gynäkomastie als Folge der Einnahme von Avodart beobachte.
Nachmittags hatte ich die Antwort von Dr. Strum, die sicher auch hier von Interesse sein dürfte:
"SS: The slight increase in testosterone seen by blocking DHT with a 5AR inhibitor like proscar or avodart is not enough to cause gynecomastia. Nevertheless, the patient needs to be aware of what his baseline breast tissue looks like and if there is any change over time then to check estradiol levels and start on an aromatase inhibitor like Arimidex 1mg 2-3 times per week. I have not had to do this with any patient but you never know.
Übersetzung:
Stephen Strum: Der leichte Testosteronanstieg, der beim Blockieren des DHT (Dihydrotestosterons) mit einem 5AR-Hemmer wie Proscar oder Avodart beobachtet wird, reicht nicht aus, um eine Gynäkomastie zu verursachen. Trotzdem sollte der Patient sich merken, wie sein derzeitiges Brustgewebe aussieht, und falls dort sich über die Zeit eine Änderung zeigt, seinen Östradiolspiegel kontrollieren und anfangen einen Aromatase-Hemmer wie Arimidex 1 mg, zwei bis dreimal pro Woche, einzunehmen. Ich habe dies noch bei keinem Patienten machen müssen, aber man weiß ja nie."
Unter dem Betreff "Chemoprävention senkt Prostatakrebs-Risiko um 25 Prozent" verwies HerriS am 19.6.2009 auf die folgende
PRESSEINFORMATION
Medizin/ Prostatakrebs
Urologen für Aufklärung der Risikopatienten
Chemoprävention senkt Prostatakrebs-Risiko um 25 Prozent
Düsseldorf/Dresden. Prostatakrebs geht alle Männer an. Information und Aufklärung über die bösartige Erkrankung der Vorsteherdrüse sowie über die Möglichkeiten der Früherkennung und der Prävention stehen deshalb immer wieder im Focus Deutscher Urologen. Nun will die Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V. (DGU) Männer mit erhöhtem Prostatakrebs-Risiko über die Option der Chemoprävention aufklären, denn einer aktuellen US-Studie zufolge, kann für Risikopatienten eine Prostatakrebsreduktion von circa 25 Prozent erreicht werden.
Mit über 58 000 Neuerkrankungen in Deutschland ist das Prostatakarzinom der häufigste bösartige Tumor beim Mann. Jedes Jahr sterben hierzulande über 11 000 Patienten an Prostatakrebs. Durch die Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) mittels eines einfachen Bluttestes können Frühformen Jahre vor ihrem klinischen Auftreten festgestellt und in diesen Frühstadien in über 80 Prozent der Fälle geheilt werden.
Für Männer mit einem erhöhten Risiko an Prostatakrebs zu erkranken, gibt es nun wichtige Neuigkeiten. „Nachdem die PCP-Studie mit Finasterid bereits 2003 zeigen konnte, dass eine Prävention des Prostatakarzinoms möglich ist, hat dies jetzt auch die Reduce-Studie mit Dutasterid bei einem Hochrisikokollektiv bestätigt. Deshalb sollten zumindest Risikopatienten darüber aufgeklärt werden, dass eine Prostatakrebsreduktion von circa 25 Prozent durch die Gabe von Dutasterid erreicht werden kann“, sagt der amtierende DGU-Präsident Professor Dr. med. Dr. h. c. Manfred Wirth, Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden.
Finasterid und Dutasterid sind Medikamente, die zur Behandlung der gutartigen Vergrößerung der Prostata (BPH) eingeführt wurden. Medizinisch werden beide Wirkstoffe als 5-Alpha-Reduktase-Hemmer bezeichnet. Sie hemmen die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestoron (DHT), das eine BPH verursachen kann, aber auch ein wesentlicher Wachstumsfaktor für Krebszellen in der Prostata ist. „Ob 5-Alpha-Reduktase-Hemmer einem Krebswachstum vorbeugen oder das Wachstum bereits vorhandener Tumore verlangsamen, lässt sich gegenwärtig nicht eindeutig beantworten. Wesentlich scheint die Absenkung von DHT zu sein“, so Professor Wirth.
Für Männer, die wegen einer gutartigen Prostatavergrößerung mit einem 5-Alpha-Reduktase-Hemmer behandelt werden, ergibt sich mit der Krebsprävention ein Zusatznutzen. Für Männer mit erhöhtem Prostatakrebs-Risiko steht dagegen die Krebsprophylaxe im Vordergrund. Der DGU-Präsident: „Insbesondere Dutasterid kommt zur Chemoprävention für Risikopatienten in Frage. Dabei handelt es sich um Patienten mit erhöhtem PSA-Wert bei denen bereits eine negative Biopsie vorliegt. Der Einsatz ist sicherlich auch bei familiärer Häufung von Prostatakrebs zu erwägen. Des Weiteren sollte beachtet werden, dass durch die Gabe von Dutasterid die Entdeckung von Prostatakarzinomen, die signifikant sind, erleichtert wird.“ Insgesamt handelt es sich hier jedoch derzeit um einen so genannten off-label-use.
Individuelle Beratung und Behandlung leistet der Urologe vor Ort. „Er ist hierfür der gut ausgebildete Spezialist, der auch die Nebenwirkungen einzuordnen weiß. Diesbezüglich berichten etwa fünf Prozent der Studienteilnehmer im Vergleich zur Kontrollgruppe über eine Verschlechterung ihrer erektilen Funktion. Gleichfalls ist in einem geringen Prozentsatz mit Libidoverlust und einer Gynäkomastie, also der Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann zu rechnen. Insgesamt kam es jedoch nicht zu einer hohen Drop-Out-Rate, was die Sicherheit dieser Medikamente bestätigt.“
US-Fachgesellschaften empfehlen Finasterid zur Prävention des Prostatakrebses seit Anfang 2009 und wenngleich sich die Deutsche Gesellschaft für Urologie e.V. noch nicht öffentlich positioniert hat, sagt deren Präsident: „Ohne der neuen S3-Prostatakarzinom-Leitlinie vorgreifen zu wollen, gehe ich davon aus, dass insbesondere die Dutasterid-Ergebnisse auch Eingang in die Leitlinie finden werden“. Diese wird im Herbst auf dem 61. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. in Dresden veröffentlicht. Vom 16. bis 19. September tagen dort rund 6000 Fachbesucher aus aller Welt; auf dem Programm steht ein kompletter Überblick über die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse aus dem Fachgebiet der Urologie. Auch das Thema Chemoprävention beim Prostatakarzinom wird in Sachsens Landeshauptstadt umfassend diskutiert.
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Jimmy_Muff fragte am 8.4.2010:
Bei mir wurde vor nicht ganz eineinhalb Jahren Prostatakrebs festgestellt, der aber nach Untensuchungen im Krankenhaus nur örtlich ist, also noch keine Ableger. Mein Problem ist, seit ich diese Weichgelatinekapseln "Avodart" einnehme, nehme ich dauernd zu. ich treibe Sport, 4000 km mit dem Rennrad, im Winter schwimmen dreimal die Woche jedesmal 2 km, dann trainiere ich noch auf meinem Hometrainer. Bis jetzt habe ich 15 kg zugenommen trotz Sport. Ich habe mit dem Urologen gesprochen und er meint dass diese Kapsel nichts damit zu tun hat. Meine Frage? wer hat die gleiche Erfahrung gemacht?
Ralf antwortete einen Tag später:
Auf dieser Seite heißt es:
"Avodart and Weight Gain: An Overview
There are a number of possible side effects with Avodart® (dutasteride). However, weight gain does not appear to be one of them. This information comes from clinical trials that extensively studied Avodart and documented its side effects."
Auf deutsch:
Avodart und Gewichtszunahme: Ein Überblick
Avodart® (Dutasterid) hat eine Reihe möglicher Nebenwirkungen. Gewichtszunahme scheint allerdings nicht dazuzugehören. Diese Information stammt aus klinischen Studien, die sich intensiv mit Avodart befassten und seine Nebenwirkungen dokumentierten."
Vielleicht solltest Du Deine Ernährung kritisch durchforsten?