Der
Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum
von KISP
und
BPS
Therapiearten
– Hormontherapien allgemein
- Udo
(E) schrieb am 19.8.2004:
-
erstmals
ist in einer randomisierten 5-Jahres-Studie nachgewiesen worden,
dass eine Hormonblockade von unter zwei Jahren (als neoadjuvante
Begleitbehandlung zur Strahlentherapie) das Leben verlängert
und gleichzeitig die dauerhaften Nebenwirkungen des Hormonentzugs
vermeidet.
-
So
stieg die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der Hochrisikopatienten
(bPSA > 10, GS > 7, >T2) um 10 %, das tumorfreie
Überleben um 25 %, und kein einziger verstarb am Tumor.
-
Dagegen
gab es bei Strahlentherapie allein (70 y 3D-CRT, zwei Monate)
ca. 6 % karzinombedingte Sterbefälle und ca. 6 % mehr
andere Todesursachen, also insgesamt mindestens 12 % mehr Tote
bereits nach fünf Jahren.
-
D. h.
bereits eine 6-monatige Androgen Suppressions Therapie/AST halbiert
das Todesrisiko. Damit werden wohl auch die intermittierende
Hormonblockade wie z. B. ADT3 bzw. DHB bestätigt.
-
Postatakarzinom:
Hormontherapie verbessert Überleben nach Strahlentherapie
-
BOSTON.
Bereits eine sechsmonatige hormonelle Androgenblockade verbessert
bei Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostata-Karzinom die
Überlebenschancen. Dies konnte jetzt erstmals in einer
randomisierten klinischen Studie gezeigt werden, die im
Amerikanischen Ärzteblatt (JAMA 2004; 292: 821-827) publiziert
wurde.
-
Ein
hoher PSA-Wert (über 10 ng/ml), eine ungünstige
Histologie (Gleason-Score 7 oder höher) oder der radiologische
Nachweis, dass der Tumor die Organgrenze überschritten hat,
zeigt bei einem lokalisierten Prostatakarzinom eine ungünstige
Prognose an.
-
Viele
Patienten werden langfristig trotz Operation oder Radiotherapie an
ihrem Tumor sterben.
-
Die
beste Therapie ist unklar.
-
Zur
Auswahl stehen eine radikale Prostatektomie oder eine Radiotherapie.
-
Die
Radiotherapie wurde in den letzten Jahren deutlich verbessert. Ein
modernes Verfahren ist die dreidimensional geplante und konformal
durchgeführte Radiotherapie (3D-CRT), bei der eine hohe
Strahlendosis (70 Gray) gezielt auf die Prostata abgegeben und das
umgebende Gewebe geschont wird. Bei Hoch-Risiko-Patienten führt
die 3D-CRT zu 5-Jahresüberlebensraten von etwa 80 Prozent.
-
Seit
einigen Jahren wird versucht, die Ergebnisse durch eine
anschließende Hormonbehandlung weiter zu verbessern. Das
Prinzip dieser “andauernden medikamentösen
Androgenblockade” (AST) besteht darin, die männlichen
Geschlechtshormone auszuschalten, welche das Wachstum von
Tumorzellen stimulieren, die der Strahlentherapie standgehalten
haben könnten. Bisher wurde hier eine recht belastende
dreijährige Behandlung angestrebt. Sie konnte in früheren
Studien auch die Überlebenszeiten verlängern. Es kam
jedoch zu einer Reihe von schweren Nebenwirkungen wie Osteoporose,
Gedächtnisstörungen, Anämie, Gynäkomastie,
Hitzewallungen und Impotenz, die ein hoher Preis für eine
vielleicht nur kurzfristige Lebensverlängerung sind.
-
Deshalb
wurde in einer Studie der Harvard-Universität in Boston
untersucht, ob eine Verkürzung der Hormonbehandlung möglich
ist. An der Studie nahmen 206 Patienten teil, von denen die Hälfte
neben der 3D-CRT eine sechsmonatige AST erhielt, die anderen wurden
nur bestrahlt.
-
Nach
einer Beobachtungszeit von median 4,5 Jahren zeichnet sich eine
Überlegenheit der Hormonbehandlung ab. Die errechnete
5-Jahres-Überlebensrate stieg von 78 Prozent auf 88 Prozent und
das tumorfreie Überleben (keine Notwendigkeit für eine
Salvage-Hormonbehandlung) nach 5 Jahren stieg von 57 Prozent auf 82
Prozent. Bislang ist kein Patient nach der Kombinations-Therapie an
einem Prostatakarzinom gestorben. Zwölf Patienten starben
aufgrund anderer Ursachen.
-
Nach
einer alleinigen Radiotherapie erlagen 6 Patienten ihrem
Prostatakarzinom plus 17 Todesfälle aus anderer Ursache.
-
Der
größere Unterschied im tumorfreien Überleben deutet
an, dass eine Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren beim
lokalisierten Hoch-Risiko-Prostatakarzinom noch nicht ausreicht, um
den Wert einer Therapie endgültig beurteilen zu können.
Außerdem ging das Design der Studie am eigentlichen Ziel
vorbei. Es müsste untersucht werden, ob die sechsmonatige
“Kurz”-Therapie der längeren dreijährigen
Therapie gleichwertig ist.
-
Genau
dies ist nach Angaben der Autoren Gegenstand einer größeren
europäischen Studie, die demnächst publiziert werden soll.
Erst dann wird man, auch nach Ansicht von Theodore DeWeese von der
Johns Hopkins Universität in Baltimore (JAMA 2004; 292:
864-866), beurteilen können, ob die Kurztherapie der neue
Behandlungsstandard nach Radiotherapie sein wird./rme 18. August
2004
-
http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=17251
-
Abstract:
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/292/7/821 -
Press:
www.dfci.harvard.edu/abo/news/press/081704b.asp -
Leitlinie:
Radiotherapie des Prostatakarzinoms (Stand:
1998):
www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/rado-r14.htm -
Udo
(E) ergänzte am selben Tag:
-
warum
wurde die experimentelle intermittierende Hormonblockade bisher
trotz erkennbarer Erfolge bisher noch nicht allgemein empfohlen?
-
Ein
interessanter Übersichts-Artikel von Dr. Walter Albrecht im
Journal für Urologie weist u. a auf das Problem fehlender
Phase-III–Studien hin.
-
Journal
für Urologie und Urogynäkologie 2004; 11(Sonderheft
2)(Ausgabe für Österreich), 5-7
-
Dr.
Walter Albrecht, Wien
-
AKTUELLE
ASPEKTE DER HORMONTHERAPIE DES PROSTATAKARZINOMS
-
Kontinuierliche
Testosteron-Ablation über längere Zeit führt
einerseits zur Entwicklung hormonunabhängiger
Prostatakarzinom-Zellen, andererseits zu einer Beeinträchtigung
der Lebensqualität durch Hitzewallungen, Libido- und
Potenzverlust, sowie zu den Langzeitfolgen Osteoporose,
Muskelschwund, Antriebslosigkeit und Depression.
-
Diese
Tatsache hat neben Überlegungen zur idealen Patienten-Selektion
und dem optimalen Zeitpunkt des Therapiebeginns einer
Hormonmanipulation auch zur Entwicklung von Therapieformen geführt,
welche die Rückbildung der unterdrückten
Testosteron-Produktion zulassen sollen, wie die intermittierende
Androgenblockade.
-
Der
Wunsch, die Entstehung des Prostatakarzinoms durch geeignete
Lebensführung, Ernährung, Einnahme von
Nahrungsergänzungsstoffen oder Medikamenten zu verhindern,
steht im Blickpunkt der Öffentlichkeit.
-
Deshalb
beschäftigt sich der zweite Teil dieser Übersicht mit den
kürzlich publizierten Ergebnissen der Prostate Cancer
Prevention Study.
-
INTERMITTIERENDE
ANDROGENBLOCKADE
-
Die
Idee der intermittierenden Androgenblockade(IAS) ist nicht neu.
-
Noble
hat schon im Jahr 1977, basierend auf der Erkenntnis, dass der
Verlust der Androgenabhängigkeit zu einer Verschlechterung der
Prognose führt, die Frage gestellt, ob es nicht möglich
wäre, das Ansprechen auf Androgene zu verlängern [1].
-
Experimente
an Ratten mit dem Dunning- R3327H-Tumor im Jahr 1987 ergaben keinen
Vorteil für die intermittierende Anwendung: Sowohl Trachtenberg
als auch Russo zeigten, daß die intermittierende
Androgenblockade entweder eine signifikant schlechtere Prognose als
die Kastration aufwies [2], oder dass das Überleben unter
intermittierender Therapie dem einer unbehandelten Kontrollgruppe
gleichkommt[3].
-
Beim
Shionogi-Maus-Tumor, einem hormonabhängigen Mammakarzinom,
beobachtete Bruchovsky eine Verdreifachung der Zeit, bis der Tumor
hormonrefraktär wurde (150 vs. 50 Tage) [4].
-
Buhler
zeigte in seinen Experimenten mit dem LuCaP-Tumor, der auch PSA
produziert, einen vergleichbaren Effekt von IAS und maximaler
Androgenblockade [5].
-
Die
Androgenabhängigkeit dieser experimentellen Tumormodelle ist
allerdings nicht vollends mit der eines menschlichen
Prostatakarzinoms zu vergleichen.
-
Es
folgten zahlreiche Phase II-Studien mit unterschiedlichen
Substanzen:
-
Das
Therapieschema bestand zunächst aus einer sechs- bis
achtmonatigen kontinuierlichen Androgenblockade. Bei Patienten, bei
denen das PSA unter 4 ng/ml sank, wurde die Hormontherapie
ausgesetzt und erst bei einem Wiederanstieg des PSA-Wertes auf 10
bis 20 ng/ml erneut gegeben.
-
Die
Tabelle 1 gibt einen Überblick über einige
Phase-II-Studien mit kombinierter Androgenblokkade aus den Jahren
2000 bis 2003. Die durchschnittliche Dauer des therapiefreien
Intervalls beträgt um die 50 %, wird aber von Zyklus zu
Zyklus kürzer, bis das PSA nicht mehr fällt und der
Patient als „hormonunabhängig“ gilt und die Studie
verlässt.
-
Ein
wichtiges Argument für die intermittierende Androgenblockade
ist die Verbesserung der Lebensqualität und die Wiedererlangung
der Potenz. Ein entscheidender Faktor ist daher die Zeit bis zur
Normalisierung des Testosteronwertes. Nejat [15] hat sich mit dieser
Frage beschäftigt:
-
Etwa
3 Monate nach Absetzen eines LHRH-Analogons wiesen nur 28 % der
Patienten Testosteronspiegel im Normalbereich auf, nach einem halben
Jahr 48 %, nach einem Jahr 74 % und nach 2 Jahren 85 %.
-
Auch
die Therapiedauer ist von Bedeutung: Nach einer bis zu 4-monatigen
Therapiedauer konnten nach weiteren 4 Monaten wieder normale
Testosteronspiegel erhoben werden, hingegen lag nach einer mehr als
4-monatigen Therapiedauer der Testosteronspiegel erst 9 Monate nach
Absetzen der Therapie im Normalbereich. Nach einer 2 Jahre dauernden
LHRH-Therapie war eine Normalisierung des Testosteronspiegels nicht
mehr zu beobachten.
-
Zusätzlich
spielt in diesem Zusammenhang auch das Alter eine Rolle: Je jünger
der Patient, desto höher die Wahrscheinlichkeit, einen normalen
Testosteronspiegel wiederzuerlangen. Diese Daten [15], wenngleich an
einer kleinen Patientengruppe erhoben,lassen die Spekulation zu,
dass der
Effekt der IAS zu einem Teil auf langanhaltender
Androgen-Deprivation beruht. Daher ist die regelmäßige
Bestimmung des Serum-Testosterons wichtig, die in fast allen
publizierten Studien fehlt.
-
Bei
der Beurteilung der Überlebenszeit in einzelnen Studien muss
auch beachtet werden, wie viele Patienten im Verlauf als
„hormonunabhängig“ ausgeschlossen wurden und ob
diese Patienten in die Ergebnisse mit eingeschlossen sind.
Naturgemäß fallen jene Patienten, die schlecht oder nicht
auf eine IAS ansprechen, früher aus einer Studie, so daß
es zu einer positiven Selektion kommt. Um einen objektiven Vergleich
mit kontinuierlicher Androgenblockade zu ermöglichen, müssen
jeweils alle für die jeweilige Therapieform ausgewählten
Patienten analysiert werden (Intention to treat-Methode).
-
Nur
eine Phase-III-Studie kann den Stellenwert der intermittierenden
Androgenblockade demonstrieren, wie die interkontinentale Studie der
EORTC/ECOG/CALBG/NCIC, in die bis jetzt etwa 900 Patienten
eingeschlossen sind.
-
1500
Patienten mit Metastasen sollen rekrutiert werden, Ergebnisse sind
allerdings nicht vor dem Jahr 2010 zu erwarten. Lediglich ein
Kongreßbericht einer Phase-III-Studie von Calais an 626
Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Karzinomen
zeigt einen Vorteil der IAS in Hinblick auf die sexuelle Aktivität
(40 % gegen 25 %). Allerdings wurde ein Trend zu gehäuftem
Auftreten einer subjektiven oder objektiven Progression bei den
IAS-Patienten (41,1 % vs 28,5 %)bei gleichem Überleben
(22,9 % vs 22,1 %) beobachtet [16]. Auch diese Studie ist
noch nicht abgeschlossen.
-
Aufgrund
der Heterogenität der Studienprotokolle und dem Fehlen von
abgeschlossenen Phase-III-Studien ist es zum jetzigen Zeitpunkt
nicht möglich, eine verbindliche Beurteilung zu geben. Die
intermittierende Therapie ist daher noch immer als experimentell zu
werten und ihre Anwendung kann nicht generell empfohlen werden.
-
PRÄVENTION
DES PROSTATAKARZINOMS DURCH 5α-REDUKTASE-HEMMER?
-
Das
Anwendungsgebiet dieser Substanzen liegt derzeit in der Therapie der
benignen Prostatahyperplasie. Finasterid reduziert das
Dehydro-Aldosteron, das wirksamste Androgen, um 90 %, was zu
einer Reduktion des Prostatavolumens um etwa 30 % führt.
Gegen histologisch verifizierte PIN und Karzinome ist es
wahrscheinlich wirkungslos [17].
-
Der
PSA-Wert sinkt bei der Prostatahyperplasie unter der Therapie mit
Finasterid um mindestens 50 %, bei vorhandenem Karzinom um etwa
25 % [18].
-
An
3040 Patienten mit Prostatahyperplasie wurde der Einfluss von
Finasterid oder Placebo auf die Sexualfunktion untersucht: Bei den
im Mittel 64 Jahre alten Patienten bestanden bereits vor
Therapiebeginn in 46 % Sexualstörungen (Libido-,
Erektions-, Ejakulationsstörungen). Im ersten Jahr traten in
der Finasterid-Gruppe weitere 15 %, hingegen in der
Placebo-Gruppe nur 7 % Sexualstörungen auf. In der
weiteren Nachbeobachtung bis zum vierten Jahr war die Zunahme der
Störungen in beiden Gruppen vergleichbar.
-
Insgesamt
wurden 29,5 % bzw. 16,7 % Sexualstörungen beobachtet,
der Unterschied war in allen Parametern signifikant zum Nachteil von
Finasterid.
-
Nach
Absetzen der Therapie bildeten sich 12 % der
Finasterid-bedingten Störungen zurück, in der
Placebo-Gruppe verbesserten sich 19 % [19].
-
Das
Ziel der Gruppe um Thompson war es, herauszufinden, ob die
Möglichkeit einer medikamentösen Prophylaxe mit dem
5α-Reduktasehemmer Finasterid besteht.
-
In
der Prostate Cancer Prevention Study [20] an 18.882 Patienten
erhielt eine Hälfte der Patienten Finasterid 5 mg und die
andere ein Placebo. Eingeschlossen wurden über 55jährige
Männer mit einem PSA unter 3 ng/ml. Am Ende der Therapie
oder bei Auftreten eines pathologischen Rektalbefundes war eine
Prostata-Biopsie vorgesehen, nicht aber vor dem Einschluss in die
Studie. Von Autopsie-Studien weiß man, daß die Prävalenz
des Prostatakarzinoms bei über 50jährigen 30–40 %
beträgt.Im Rahmen von Screeningprogrammen werden allerdings nur
3–8 % Karzinome gefunden. Das Lifetime-Risiko für
eine klinisch fassbare Erkrankung beträgt etwa 17 %.
-
Die
Methodik und die Ergebnisse der Prostate Cancer Prevention Study
sollten im Detail kritisch betrachtet werden, was allerdings den
Rahmen dieses Überblicks sprengen würde. Zwei Aspekte
verdienen eine nähere Betrachtung:
-
Erstens
wurden interessanterweise weit mehr Karzinome als bei
Screeningmaßnahmen entdeckt, nämlich 18 % in der
Finasterid-Gruppe und 24 % in der Placebo-Gruppe. Das Risiko, an
einem Prostatakarzinom zu erkranken, wurde somit in dieser Studie
durch Finasterid signifikant gesenkt. Warum insgesamt mehr
Karzinomfälle entdeckt wurden, bleibt offen. Es kann aber
angenommen werden, dass überproportional viele Karzinome
entdeckt wurden, deren Therapie nie notwendig gewesen wäre.
-
Zweitens
zeigt die Histologie der entdeckten Karzinome ein weiteres
bemerkenswertes, wenngleich auch verwirrendes Ergebnis. In der
Finasterid-Gruppe gab es eine statistisch signifikant höhere
Anzahl an Karzinomen mit Gleason-Score 7–10 (ungefähr
gleich WHO-Grad 3) als in der Placebo-Gruppe (6,4 % vs. 5,1 %;
RR: 1,27). Es fanden sich also in der Finasterid-Gruppe um 27 %
mehr undifferenzierte Karzinome, die bekanntermaßen eine
deutlich schlechtere Prognose haben als Tumoren mit Gleason-Score
2–6. Möglicherweise wurden durch die Senkung des
Testosterons androgeninsensible Zellen bevorzugt, wodurch es zur
Erhöhung undifferenzierter Stadien kam. Es könnte aber
auch sein, dass die Karzinom-Zellen durch die Therapie so stark
verändert wurden, dass die histologische Beurteilung
beeinträchtigt war.
-
Die
Qualitätskontrolle der Histologie war nicht kontinuierlich, da
der Referenz-Pathologe während der Studie verstorben ist.
-
Weitere
Untersuchungen werden benötigt, um diese Ergebnisse beurteilen
zu können. Letztendlich wird der klinische Verlauf der
betroffenen Patienten, im besonderen deren Überlebenszeit,
abzuwarten sein, um beurteilen zu können, ob
5α-Reduktase-Hemmer geeignete Substanzen für die
Prävention des Prostatakarzinoms sind. Eine generelle Anwendung
von Finasterid in dieser Indikation ist somit derzeit nicht
gerechtfertigt.
-
Die
Ergebnisse der Prostate Cancer Prevention Study rechtfertigen auch
keinen Abbruch der Finasterid-Therapie bei Patienten, die wegen
Prostatahypertrophie behandelt werden, sie sollten aber über
das beobachtete Phänomen informiert werden.
-
-
-
Literatur:
-
1.
Noble RL. Hormonal control of growth and progression in tumors of Nb
rats and a theory of action. Cancer Res 1977; 37: 82–94.
-
2.
Trachtenberg J. Experimental treatment of prostatic cancer by
intermittent hormonal therapy. J Urol 1987; 137: 785–8.
-
3.
Russo P, Liguori G, Heston WD, Huryk R, Yang CR, Fair WR, Whitmore
WF, Herr HW. Effects of intermittent diethylstilbestrol diphosphate
administration on the R3327 rat prostatic carcinoma. Cancer Res
1987; 47: 5967–70.
-
4.
Bruchovsky N, Rennie PS, Coldman AJ, Goldenberg SL, To M, Lawson D.
Effects of androgen withdrawal on the stem cell composition of the
Shionogi carcinoma. Cancer Res 1990; 50: 2275–82.
-
5.
Buhler KR, Santucci RA, Royai RA, Whitney SC, Vassella RL, Lange PH,
Ellis WJ. Intermittent androgen suppression in the LuCaP 23.12
prostate cancer xenograph model. Prostate 2000; 43: 63–70.
-
6.
Bouchot O, Lenormand L, Karam G, Prunet D, Gaschignard N, Malinovsky
JM, Buzelin JM. Intermittent androgen suppression in the treatment
of metastatic prostate cancer. Eur Urol 2000; 38: 543–9.
-
7.
Egawa S, Takashima R, Matsumoto K, Mizoguchi H, Kuwao S, Baba S. A
pilot study of intermittent androgen ablation in advanced prostate
cancer in Japanese men. Jpn J Clin Oncol 2000; 30: 21–6.
-
8.
Strum SB, Scholz MC, McDermed JE. Intermittent androgen deprivation
in prostate cancer patients: factors predictive of prolonged time
off therapy. Oncologist 2000; 5: 45–52.
-
9.
Grossfeld GD, Chaudhary UB, Reese DM, Carroll PR, Small EJ.
Intermittent androgen deprivation: update of cycling characteristics
in patients without clinically apparent metastatic prostate cancer.
Urology 2001; 58: 240–5.
-
10.
Leibowitz RL, Tucker SJ. Treatment of localized prostate cancer with
intermittent triple androgen blockade: preliminary results in 110
consecutive patients. Oncologist 2001; 6: 177–82.
-
11.
Pether M, Goldenberg SL, Bhagirath K, Gleave M. Intermittent
androgen suppression in prostate cancer: an update of the Vancouver
experience. Can J Urol 2003; 10: 1809–14.
-
12.
De La Taille A, Zerbib M, Conquy S, Amsellem-Ouazana D, Thiounn N,
Flam TA, Debre B. Intermittent androgen suppression in patients with
prostate cancer. BJU Int 2003; 91: 18–22.
-
13.
Prapotnich D, Fizazi K, Escudier B, Mombet A, Cathala N, Vallancien
G. A 10-year clinical experience with intermittent hormonal therapy
for prostate cancer. Eur Urol 2003; 43: 233–9.
-
14.
Albrecht W, Collette L, Fava C, Kariakine OB, Whelan P, Studer UE,
De Reijke TM, Kil PJ, Rea LA. Intermittent Maximal Androgen Blockade
in Patients with Metastatic Prostate Cancer – An EORTC
Feasibility Study. Eur Urol 2003; 44: 505–11.
-
15.
Nejat RJ, Rashid HH, Bagiella E, Katz AE, Benson MC. A prospective
analysis of time to normalization of serum testosterone after
withdrawal of androgen deprivation therapy. J Urol 2000; 164:
1891–4.
-
16.
Calais F, Bono A, Whelan P, Queimadelos M, Portillo J, Kirkali Z,
Robertson C. Phase III study of intermittent MAB versus continous
MAB international cooperative study. Eur Urol 2002; (suppl 1): A531.
-
17.
Cote RJ, Skinner EC, Salem CE, Mertes SJ, Stanczyk FZ, Henderson BE,
Pike MC, Ross RK. The effect of finasteride on the prostate gland in
men with elevated serum prostatespecific antigen levels. Br J Cancer
1998; 78: 413–8.
-
18.
Tarle M, Kraus O, Trnski D, Reljic A, Ruzic B, Katusic J, Spajic B,
Kusic Z. Early diagnosis of prostate cancer in finasteride treated
BPH patients. Anticancer Res 2003; 23: 693–6.
-
19.
Wessells H, Roy J, Bannow J, Grayhack J, Matsumoto AM, Tenover L,
Herlihy R, Fitch W, Labasky R, Auerbach S, Parra R, Rajfer J,
Culbertson J, Lee M, Bach MA, Waldstreicher J; LESS Study Group.
Incidence and severity of sexual adverse experiences in finasteride
and placebo-treated men with benign prostatic hyperplasia. Urology
2003; 61: 579–84.
-
20.
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG,
Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A,
Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA Jr. The influence of
finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med
2003; 349: 215–24.
-
Dr.
Walter Albrecht
Urologische Abteilung, Rudolfstiftung
A-1030
Wien, Juchgasse 25
E-mail:
support@wienkavat
http://www.kup.at/kup/pdf/4216.pdf -
Am
23.8.2004 äußerte sich Reinardo noch einmal ausführlich
zu beiden Studien:
-
Die
von Udo und zunächst auch von mir vermutete Empfehlung der
intermittierenden Hormonblockade in den von Udo am 19.8.
eingestellten Beiträgen hat sich nach näherer Durchsicht
leider nicht bestätigt.
-
Zunächst
ein Kommentar zur Harvard-Studie von D'AMICO.
-
Die
Studie bestätigt zunächst die These, dass eine
Hormontherapie zusätzlich zur Strahlentherapie die
Überlebenschancen signifikant verbessert. Es ist in der Zeit
der Nachbeobachtung kein Patient verstorben, wohingegen von den
Patienten, die nur Strahlentherapie erhielten, sechs an ihrem Krebs
gestorben sind.
-
Man
muss bei dieser Studie aber sehen, dass die Grenzen sehr eng gezogen
sind und die Aussage deshalb dürftig ist. Einbezogen wurden nur
sog. Hochrisiko-Patienten (PSA >10, Gleason ab 7, T2+), also kein
Anfangskrebs und auch keine Patienten mit Metastasen. Bemerkenswert
auch eine Hormonblockade von nur sechs Monaten, eine Nachbeobachtung
von nur 4,5 Jahren und keine Angaben, ob und warum wieviele
Patienten außer Todesfall die Studie verlassen haben.
-
Was
die Studie aussagt, haben wir eigentlich schon gewusst: dass eine
(jede!) adjuvante Hormonbehandlung die Ergebnisse der
Bestrahlungstherapie signifikant verbessert und dass eine
'Kurztherapie' von 6 Monaten dies schon bewirkt.
-
Wesentliche
Fragen bleiben unbeantwortet: die optimale Dauer der
Hormonbehandlung, Vergleich zur kontinuierlichen Hormonblockade,
Behandlungsergebnisse bei Anfangskrebs, schließlich die Frage,
ob nicht auch die gleichen Ergebnisse hätten erzielt werden
können, wenn man die Patienten gar nicht bestrahlt, sondern nur
mit Hormonblockade behandelt hätte.
-
Nun
zum Artikel von Dr.Walter Albrecht, Wien.
-
Dr.
Albrecht gibt zunächst einen guten Überblick über die
historische Entwicklung und die Intentionen zur intermittierenden
Hormonblockade und beschreibt in den Phase-II-Studien, wie man mit
intermittierenden Kurztherapien die Patienten so lange behandelt,
bis ihr Krebs hormonresistent ist und sie 'die Studie verlassen'.
Informativ auch seine Darstellung, wie lange es dauert, bis der
normale Testosteronspiegel wieder erreicht ist und dass dies
abhängig ist vom Alter und von der Dauer der Therapie.
-
Auch
seine Hinweise bzgl. der Einnahme von Proscar sind beachtlich und
sollten gesondert diskutiert werden.
-
Zur
intermittierende Hormonblockade kommt er aber letztendlich zu dem
Schluss, dass 'aufgrund der Heterogenität der Studienprotokolle
und dem Fehlen von abgeschlossenen Phase-III-Studien es zum jetzigen
Zeitpunkt nicht möglich ist, eine verbindliche Beurteilung zu
geben'. Die intermittierende Therapie müsse daher noch immer
als experimentell zu werten sein und ihre Anwendung könne nicht
generell empfohlen werden.
-
Nachdem
Dr. Albrecht die Vorteile der intermittierenden Hormonblockade klar
erkennt, finde ich es ärmlich und auch feige, mit solchen
Stellungnamen vor die Öffentlichkeit zu treten. Wer denn sonst
wenn nicht Leute seines Standes sollten sich Gedanken über neue
Therapieansätze machen und konkret umsetzbare Vorschläge
machen, von denen die in der Jetztzeit Neubetroffenen noch etwas
haben. Phase-III-Langzeitstudien, die erst in zehn Jahren Ergebnisse
bringen und dann auch noch eine lange, lange Zeit brauchen, bis sie
ihren Weg in die urologischen Praxen finden, sind für uns doch
wertlos. Auf lange Sicht sind wir alle tot.
-
Selbst
ein so erzkonservativer Urologe wie Dr.Catalona empfiehlt in seiner
Quest For Answers Website die intermittierende Hormonblockade.
-
Da
liegen doch Welten zwischen Dr. Walter Albrecht und Kollegen, die
sich hinter fehlenden Phase-III-Studien verschanzen und nichts tun
und anderen Urologen/Onkologen, die das Zellverhalten studieren,
Fragen stellen, Thesen aufstellen, Therapieergebnisse beobachten,
dazulernen, auch mal experimentieren, ihre Ergebnisse publizieren.
Dazu braucht es keiner kostspieligen Langzeitstudien. Das kann schon
in einer urologischen Stadtpraxis vonstatten gehen.
- Günter
schrieb am 21.9.2006:
-
dieser
Bericht von der Oregon Health & Science University ist mir heute
im Internet begegnet, und ich habe ihn übersetzt zur
Information für Männer mit lokalem PCa und Interesse an
der Hormonblockade:
-
Wissenschaftler
der Oregon Health & Science University wollten feststellen, ob
das Vorenthalten von Testosteron, Männern mit lokalem PCa die
Ausbreitung des Krebses tatsächlich erspart. Sie fanden heraus,
daß Männer mit lokalem PCa und bestimmten
Hochrisikomerkmalen trotz einer Hormonblockade an diesem Krebs
versterben können.
-
"Die
Feststellung, dass die Hormonblockade den Krebs in der Kapsel halten
könne, erwies sich als nicht durchgängig korrekt",
sagte Dr. Tomasz Beer, Direktor des Prostatakrebs
Forschungsprogrammes des Krebszentrums der Oregon Health &
Science University.
-
Diese
Aussage wird besonders wichtig vor dem Hintergrund der Tatsache,
dass zunehmend mehr Ärzte die Hormonblockade anwenden für
solche Männer, deren Krebs sich noch nicht über die Kapsel
der Prostata hinaus ausgebreitet hat.
-
Die
Hormonblockade ist der "Goldstandard" für Männer
deren Prostatakrebs im fortgeschrittenen Stadium ist und andere
Körperareale befallen hat. Diese Therapie unterdrückt
männliche Hormone, vor allem Testosteron, welches den
Prostatakrebs fördern kann und diese Nebenwirkungen haben kann
- erektile Dysfunktion, Hitzewallungen, Osteoporose, hohe
Cholesterinwerte, Blutarmut, Vergesslichkeit und Schlaflosigkeit.
-
Da
nur wenig ist bekannt über den Effekt der Hormonblockade bei
Männern deren Prostatakrebs sich nicht über die Prostata
ausbreitet, beschlossen Dr. Beer und Kollegen, Daten von der
Prostate Cancer Outcome Study (PCOS) zu überprüfen.
-
In
dieser retrospektiven Studie prüften sie Daten hinsichtlich
demographischer, sozio-ökonomischer Faktoren und der Tumor
Biologie im Verhältnis zum Gesamtüberleben und dem
krebsspezifischen Überleben für eine Untergruppe von 276
Studienteilnehmern (PCOS Studie), die mit lokalem PCa eine
Hormonblockade als Haupttherapie erhalten hatten. Zwischen 1994 und
1995 waren insgesamt 3.486 Männer in der PCOS Studie
aufgenommen worden, innerhalb von sechs Monaten nach ihrer Diagnose.
-
Die
Analyse ergab, dass von allen berücksichtigten Faktoren nur das
Alter und bestimmten Merkmalen des Krebses das Gesamtüberleben
bestimmten. Nur der Gleasonwert war ein unabhängiger
Prognosefaktor für das krebsspezifische Überleben. Die
Tumorgröße ausgedrückt durch das PSA erreichte nicht
ganz statistische Signifikanz als Prognosefaktor. Nahezu 10 %
der Männer verstarben innerhalb von fünf Jahren
Hormontherapie.
-
"Unsere
Studie deutet an, dass Krebs ein bedeutsamer Faktor der
Gesamtsterblichkeit ist für diese Männer, besonders für
jene mit hohem Gleason- und PSA Wert", sagte Dr. Beer. Diese
Daten werden hilfreich sein für Männer mit lokal
begrenztem PCa, bei ihrer Entscheidung zwischen aggressiven
Therapien, wie Op. oder Bestrahlung und der Hormonblockade.
-
In
einer älteren Studie dieses Krebszentrums über die
Effektivität der Hormonblockade als Haupttherapie bei lokalem
PCa hatte man festgestellt, dass vor allem jüngere Männer
mit höhergradigen Tumoren eher eine Krankheitsprogression
erfahren. Ebenso wurde dabei deutlich, dass Männer mit lokalem
PCa und Hormonblockade ein höheres Risiko für
Knochenbrüche hatten, wegen der therapiebezogenen Osteoporose.
-
Dr.
Beer folgerte: "Wir müssen mehr wissen über die Vor-
und Nachteile der Hormonblockade, bevor wir sie Patienten mit
lokalisiertem Prostatakrebs empfehlen".
-
Quelle:
Oregon Health & Science University, 2006
-
Reinardo
schrieb dazu am selben Tag:
-
Der
Irrtum in dieser Studie scheint mir schon in der Fragestellung zu
liegen. Ob Hormontherapie (welche Art Hormontherapie?) als einzige
Therapie bei sog. Anfangskrebs (= auf die Kapsel beschränkt)
das Tumorwachstum stoppen kann, ist einzig und allein durch der
Aggressivität bestimmt. Das ist doch gesichertes Wissen und
bedarf keiner Studien.
-
Übrigens:
Auch wenn der Krebs lokal bereits fortgeschritten ist, kann eine
richtig geplante Hormonblockade diesen anhalten und zum Regress
bringen, niedriggradige Entdifferenzierung vorausgesetzt. Vgl.
Schriften von Al-Abadi, Berlin.
-
Ich
finde, derartige "Studien" sind eine Desinformation.
- Jürgen
M wies am 14.11.2006 auf eine Pressenotiz der Firma Astra Zeneca
hin:
-
http://www.presseportal.de/story.htx?nr=899931
-
Da
wir nicht wissen können, wie lange diese Notiz zugänglich
ist, geben wir sie hier auszugsweise wieder:
-
13.11.2006
- 11:19 Uhr, AstraZeneca
Macclesfield, England, November 13
(ots/PRNewswire) - -
Die
Ergebnisse stellen die bisherigen Annahmen und derzeitigen
Richtlinien zur Behandlung nicht metastasierenden Prostatakrebses
mit schlechter Prognose mit adjuvanten LHRH-Antagonisten in Frage.
-
Die
neuen, heute auf dem 28. Kongress der Société
Internationale d'Urologie (SIU) in Kapstadt in Südafrika
vorgestellten Forschungsergebnisse zeigen, dass mit einer adjuvanten
Androgendeprivationstherapie mit ZOLADEX (Goserelin) Prostatakrebs
auf Dauer unter Kontrolle gehalten werden kann, sodass die Patienten
ihre Krankheit überleben [1]. Die Wissenschaftler ziehen daraus
den Schluss, dass adjuvant verabreichtes Goserelin neu als
Behandlung mit kurativer Absicht bei Männern mit nicht
metastasierendem Prostatakrebs und schlechter Prognose eingestuft
werden sollte und rufen dazu auf, dass diese Tatsache auch in den
derzeitigen klinischen Behandlungsrichtlinien berücksichtigt
wird.
-
In
den Forschungsergebnissen werden auch andere Krebstherapien
vorgestellt, die neu als "kurativ" eingestuft worden sind,
so z. B. Cisplatin-basierte Chemotherapien, die die Behandlung
von Hodenkrebs revolutioniert haben, sodass diese Krankheit bei
einem beträchtlichen Teil der betroffenen Männer
ausgerottet werden kann, sowie die Langzeitergebnisse mit Tamoxifen
nach einer Brustkrebsoperation bei Frauen, die dazu führten,
dass der Wirkstoff als Behandlung mit kurativer Absicht neu
eingestuft wurde.
-
Dr.
Neil Fleshner von der Urologieabteilung des Princess Margaret
Krankenhauses in Toronto, Kanada, der die Ergebnisse vorstellte,
erklärte: "Die Auswertung von vier Langzeitstudien zeigt
deutlich, dass die adjuvante Behandlung mit Goserelin nicht
metastasierenden Prostatakrebs mit schlechter Prognose langfristig
unter Kontrolle halten kann, sodass ein Grossteil der betroffenen
Männer die Krankheit überlebt. Bisher galten
LHRH-Antagonisten als palliative Behandlung bei metastasierendem
Prostatakrebs und viele Ärzte betrachten die adjuvante
Hormontherapie, trotz der Zahl der Studien, die positive
Überlebensergebnisse bei nicht metastasierendem Prostatakrebs
mit schlechter Prognose aufweisen, auch heute noch als eine
palliative Behandlungsoption. Die neuen Ergebnisse stellen die
bisherigen Erkenntnisse grundsätzlich in Frage. Dies ist für
den Kliniker und die betroffenen Männer gleichermassen von
grosser Bedeutung, da es zeigt, dass unsere Sicht und der bisherige
Einsatz dieses Wirkstoffes veraltet sind und dass eventuell einige
Männer derzeit nicht von den besten Heilungschancen profitieren
können".
-
Der
Begriff der "Heilung" bei Krebs
-
Der
Begriff der "Heilung" ist in der Onkologie gefühlsbeladen
und sehr schwierig, denn derzeit gibt es kein diagnostisches
Verfahren, dass es dem Arzt ermöglichen würde
festzustellen, ob alle Krebszellen vernichtet worden sind. Aus
diesem Grunde benutzen Onkologen den Begriff "Heilung" nur
sehr zögerlich. Eine Definition der Krebsheilung wurde erstmals
in den 70er Jahren vorgenommen. Sie besagte, dass eine Heilung bei
gesunden Überlebenden dann vorliegt, wenn ihre
Gesamtüberlebensrate der der Gesamtbevölkerung gleichen
Alters und gleichen Geschlechts entspricht [2]. Dieses Konzept
führte zu den Fünfjahres-Überlebensraten, die als
Kriterium für eine erfolgreiche Krebsbehandlung weitgehend
akzeptiert sind.
-
Doch
haben die modernen Behandlungsmethoden, die Früherkennung und
die zunehmende internationale Zusammenarbeit und der Datenaustausch
dazu geführt, dass der Begriff des Fünfjahres-Überlebens
bei vielen Krebsarten hinfällig wurde. Die Auswertung anderer
urogenitaler Krebsarten (Blasenkrebs, Hodenkrebs und Nierenkrebs)
durch die Forscher zeigt, dass die Heilungschance von der Tumorart
und vom Krankheitsstadium abhängt. So stellte sich z.B. bei
einer fünfjährigen Beobachtung von Patienten mit
muskelinvasivem Übergangszellkarzinom der Blase heraus, das die
Behandlung mit einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung
bzw. Operation nicht ausreicht, da die Überlebenskurve nicht
abflachte und aufgrund der Zunahme des invasiven Blasenkrebses ein
Beobachtungszeitraum von mehr als fünf Jahren nötig war,
um die Heilung zu bewerten [3].
-
Ist
es überhaupt möglich, Patienten zu "heilen", die
unter einem nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter
Prognose leiden?
-
Die
Forscher sichteten die Überlebensdaten von vier klinischen,
randomisierten und kontrollierten Langzeitstudien bei Männern
mit nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose,
die nach der Erstbehandlung (radikale Prostatektomie bzw.
Bestrahlung) eine adjuvante Hormontherapie mit Goserelin erhielten
[4],[5],[6],[7]. Die Wissenschaftler betrachteten Goserelin, da es
sich um den am besten untersuchten LHRH-Antagonisten handelt, der
als einziger LHRH-Antagonist als adjuvante Therapie in einer Reihe
randomisierter, kontrollierter Überlebensstudien mit einer
Nachbeobachtung von über fünf Jahren untersucht wurde.
Anhand dieser Ergebnisse schätzten die Forscher ein, ob das
Heilungspotenzial gemäss einer spezifisch für
Prostatakrebs geänderten Definition der Heilung erreicht wurde.
Diese Definition besagt, dass Heilung vorliegt wenn 1. die
Überlebenskurve ohne Krankheit nach 10 bis 15 Jahren nach der
Behandlung abflacht und 2. die Gesamtüberlebensrate sich der
der gesunden altersentsprechenden männlichen Bevölkerung
annähert [1]. Die Ergebnisse zeigen dass:
-
in
allen vier Studien bei einem beträchtlichen Teil der Männer
mit nicht metastasierendem Prostatakrebs mit schlechter Prognose
(d.h. u.a. PSA-Werte > 20 ng/ml und Gleason-Score > 8), die
adjuvant mit Goserelin behandelt wurden, die Krankheit langfristig
unter Kontrolle war,
-
die
krankheitsfreie Überlebenskurve (nach Kaplan-Meier) im Laufe
der Langzeitbeobachtung abflacht, was zeigt, dass viele Männer
keinen Rückfall erlitten,
-
die
Gesamtüberlebenskurven insbesondere zeigen, dass die Patienten
keine signifikante zusätzliche Mortalität im Zusammenhang
mit Nebenwirkungen der Langzeiteinnahme von Goserelin aufwiesen.
- Veraltete
Richtlinien
-
In
die Zukunft blickend, erklärte Dr. Fleshner: "Die
Behandlungsrichtlinien der European Association of Urology und der
American Society of Clinical Oncology betrachten derzeit die
adjuvante Hormontherapie nicht als potenziell kurative Behandlung.
Es ist jedoch anzumerken, dass insgesamt ähnliche
Langzeitergebnisse mit Tamoxifen als adjuvante Behandlung nach
chirurgischem Eingriff bei Frauen mit Brustkrebs dazu führte,
dass dieser Wirkstoff als Behandlung mit kurativer Absicht neu
eingestuft wurde. Wir sind der Meinung, dass adjuvant verabreichtes
Goserelin bei Patienten mit nicht metastasierendem Prostatakrebs mit
schlechter Prognose als Behandlung mit kurativer Absicht neu
eingestuft werden sollte".
-
Quellenhinweise:
-
[1]
N. Fleshner et al. Adjuvant androgen deprivation therapy augments
cure and long-term cancer control in men with poor prognosis,
nonmetastatic prostate cancer. Presented at SIU, Cape Town, November
2006.
-
[2]
Frei III E, Gehan EA. Definition of cure for Hodgkin's disease.
Cancer Res 1971; 31: 1828-33.
-
[3]
Fellin G, Graffer U, Bolner A, Ambrosini G, Caffo O, Luciani L.
Combined chemotherapy and radiation with selective organ
preservation for muscle-invasive bladder carcinoma. A
single-institution phase II study. Br J Urol 1997; 80: 44-9.
-
[4]
Messing EM et al. Immediate versus deferred androgen deprivation
treatment in patients with node-positive prostate cancer after
radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006:
7; 472-79.
-
[5]
Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression
adjuvant to definitive radiotherapy in carcinomas of the prostate –
long term results of phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2005; 61: 1285-90.
-
[6]
Bolla M, Collette L, Blank L et al. Long-term results with immediate
androgen suppression and external irradiation in patients with
locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III
randomised trial. Lancet 2002; 360: 103-8.
-
[7]
Hanks GE, Pajak TF, Porter A et al. Phase III trial of long-term
adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal
cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the
prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J
Clin Oncol 2003; 21: 3972-8.
- HorstK
schrieb am 12.7.2012 unter dem Betreff "Fünfte Therapie =
HB 1-fach":
-
Nach
der Einnahme von 1x tägl. Bicalutamid 150 mg (insgesamt 25
eingenommene Tabletten) ist der PSA-Wert innerhalb von 30 Tagen von
315,70 ng/ml auf 23,38 ng/ml gefallen.
-
(Stand:
03.07.12):
-
-
Wenn
es so weiter geht würde ich mich freuen, aber ob sich durch den
sinkenden Wert auch die ossären Metastasen beeindrucken
lassen...? Zur Zeit keine Schmerzen, fühle mich soweit gut.
-
hvielemi
aus der Schweiz schrieb am 12.3.2014:
-
Tja,
war wohl nichts, der PSA ist wieder gestiegen auf 0,08 ng/ml.
Testosteron weiterhin deutlich über
Kastrationsniveau (1,3 nmol/l statt 0,7). Aufgrund der
schlechten Erfahrungen mit 'Zoladex' und 'Firmagon' zögere ich,
'Lucrin' (Leuprorelin) durch ein anderes Medikament zur
Androgendeprivation zu ersetzen. Immerhin hatte ich es mit 'Lucrin'
vor einem Jahr auf 0.6nmol/l gebracht. Was sollte ich mir denn noch
spritzen lassen, um eine bessere Testosteron-Unterdrückung zu
bewirken?
-
Ralf
antwortete am selben Tag:
-
Offenbar
wirkt Leuprorelinacetat (Lucrin, Enantone,
Trenantone) bei Dir besser als Goserelinacetat (Zoladex)
oder Degarelix (Firmagon). Lucrin enthält, wie Enantone bzw.
Trenantone, 3,75 mg bzw. 11,25 mg Wirkstoff. Gibt es bei Euch in der
Schweiz Eligard
nicht? Das enthält die doppelten Mengen Wirkstoff, also 7,5
bzw. 22,5 mg Leuprorelinacetat. Wär's nicht einen Versuch wert?
-
Urologe
fs schrieb einen Tag später:
-
Ich
würde Triptorelin
(Pamorelin 22.5) versuchen. Damit habe ich die besten
Testosteronwerte in der Regel gesehen.
-
LowRoad
schrieb am 18.3.2014:
-
Erstlinien
Hormonblockade ist bei den meisten Männern mit frühem
Prostatakrebs unwirksam!
-
Haben
wir es nicht immer schon gewusst? Gaaanz langsam, denn die heute im
Infolink aufgegriffene Studie bietet noch etwas mehr Information,
als auf den ersten Blick erkennbar:
-
Potosky
und Kollegen untersuchten retrospektiv Daten von 15.170
Prostatakrebs Patienten, die aus unterschiedlichen Gründen,
keiner kurativ intendierten Therapie zugeführt wurden.
Frühzeitiger Einsatz einer Hormonblockade als Therapieform war
nicht mit einem längerem Überleben oder einer verringerten
krankheitsspezifischen Sterblichkeit verbunden! Lediglich bei
Hochrisikopatienten (nach D'Amico):
-
a
prostate-specific antigen (PSA) score >20 ng/ml,
-
or
a Gleason score of 8–10,
-
or
clinical stage T2C or greater
-
war
der frühzeitige Einsatz einer Hormonblockade mit einer
Lebenszeitverlängerung verbunden (HR = 0,88).
-
Dies
widerspricht mal wieder dem Therapieansatz nach Leibowitz, wo
Hormonblockade als gleichwertiger, oder sogar überlegener
Ersatz für eine kurativ intendierte Therapie auch bei
lokalisierten Erkrankungen angesehen wird. Allerdings muss man
berücksichtigen, dass Leibowitz immer eine Hormonblockade mit
drei Medikamenten anbietet, die Leitlinien aber immer mit einfacher
Hormonblockade anfangen, was zumindest bei High-Risk Patienten
schlecht ist!
-
Dies
widerspricht aber auch den von Reinardo so gern zitierten
Zytopathologen bzw. dem guten Doc. Walsh, der Hormonblockade immer
erst bei Auftreten von Symptomen einsetzen will.
-
-------------------------------------------------------
-
[1]:
Infolink, Primary ADT ineffective for most men with early stage
prostate cancer
- LudwigS schrieb am 27.12.2015 diese
Zusammenfassung:
-
Diagnostische Kriterien des Prostatakarzinoms nach Androgenentzug
-
Der Androgenentzug durch Orchiektomie, Oestrogenbehandlung oder
totale Androgenblockade mit LH-RH Analogon (z.B. Leuprolide) und
Anti-Androgenen (z.B. Flutamide) gehört zur Standardtherapie
lokal fortgeschrittener und metastasierter Prostatakarzinome. In
einigen Zentren wird zur Reduktion des Tumorvolumens (downstaging)
präoperativ eine totale Androgenblockade durchgeführt (9,
10). Der Pathologe sieht hormonell therapierte Prostatakarzinome vor
allem in palliativen transurethralen Resektionen, gegebenenfalls
auch in totalen Prostatektomien und nur selten in Stanzbiopsien.
DerAndrogenentzug bewirkt im benignen Prostataparenchym eine Reihe
von Veränderungen, die meistens keine größeren
differentialdiagnostischen Schwierigkeiten bereiten:
-
Atrophiedes sekretorischen Epithels mit kondensierten Kernen,
hellzelliges Zytoplasma, prominente Basalzellschicht,
Plattenepithelmetaplasie und ein scheinbar hyperplastisches
(zellreiches) Stroma, was auf einen Schrumpfungsartefakt der
Stromazellen zurückzuführen ist. Lediglichdie häufig
nach Androgenentzug auftretende Basalzellhyperplasie muß vom
Prostatakarzinom abgegrenzt werden (Die differentialdiagnostischen
Kriterien werden an anderer Stelle besprochen).
-
Im Prostatakarzinom bewirkt der Androgenentzug z.T. ausgeprägte
regressive Veränderungen, die differentialdiagnostisch
erhebliche Schwierigkeiten bereiten können (9, 10). Der
Androgenentzug kann im gewöhnlichen Prostatakarzinom zu den
folgenden Veränderungen führen:
-
Verlust der drüsigen Differenzierung
-
Hormonell therapierte Prostatakarzinome wachsen oft in
schmalsträngigen, soliden Verbänden aus zytoplasmareichen,
ballonierten Zellen mit hellem und vakuolisiertem Zytoplasma. Zum
Teil finden sich nur noch einzelne Tumorzellen, die man mit
Makrophagen oder Schaumzellen verwechseln kann. Der Verlust der
drüsigen Differenzierung führt zwangsläufig zu einem
höheren Gleasongrad (Gleasongrad 4 oder5). Die biologische und
prognostische Bedeutung dieser scheinbaren Dedifferenzierung nach
Androgenentzug ist unklar.
-
Das Grading nach Gleason von hormonell therapierten
Prostatakarzinomen hat jedenfalls keine prognostische Bedeutung und
sollte nicht durchgeführt werden.
-
Mikrozystische Veränderungen
-
In ausgeprägt regressiv veränderten Prostatakarzinomen
finden sich häufig mikrozystische Strukturen (z. T. mit
einem angiomatoide Muster) mit kaum erkennbarem Tumorepithel. In der
Übersicht imponieren diese Veränderungen als fibrosiertes
Fettgewebe, angiomatöse Läsionen oder werden (z. T.
bedingt durch Kauterisationsartefakte) übersehen. Mit
panepithelialen Zytokeratinen (AE1/3) und dem Glykoprotein A-80 (11)
lassen sich diese mikrozystischen Veränderungen eindeutig als
regressiv veränderte Karzinome identifizieren.
-
ZytologischeVeränderungen
-
Der Androgenentzug führt in der Regel zu charakteristischen
Kern- und Zytoplasmaveränderungen. Regressiv veränderte
Prostatakarzinome haben kleine, stark kondensierte Kerne mit kaum
sichtbaren oder fehlenden Nukleolen. Die Tumorzellen sind
hellzellig, vakuolisiert, z. T. balloniert und können
distinkte Zellmembranen aufweisen. Somit haben wichtige zytologische
Kriterien des Prostatakarzinoms nach Androgenentzug keine Bedeutung
mehr.
-
Stromaveränderungen
-
Der Androgenentzug führt durch die Schrumpfung der Stromazellen
zu einem scheinbar hyperplastischen (zellreichen) Stroma und zu
fibromyxoiden Stromaveränderungen. Einzelne regressiv
veränderte Tumorzellen können bei derartigen
Stromaveränderungen übersehen werden, sind aber
immunhistochemisch mit panepithelialen Zytokeratinen oder
Glykoprotein A-80 eindeutig nachweisbar.
-
Verlust von PSA und SPP (engl. PAP)
-
Regressiv veränderte Prostatakarzinome können vollständig
oder partiell negativ für PSA und SPP sein. Für die
Identifizierung von Tumorzellen sind panepitheliale Zytokeratine und
Glykoprotein A-80 besser geeignet als die Prostataspezifischen
Marker PSA und SPP.
-
Bedeutung der Immunhistochemie
-
Regressiv veränderte Prostatakarzinome können ggf. nur mit
Hilfe der Immunhistochemie diagnostiziert werden. Hierbei können
die folgenden Marker eingesetzt werden:
-
Basalzellspezifische Zytokeratine (34βE12):
negativ in PCA, z.T. positiv in benignen Drüsenproliferationen
-
Panepitheliale Zytokeratine (AE1/3), Glykoprotein A-80:
Identifizierung von stark regressiv veränderten Tumorzellen
-
S-100: Identifizierung von Nervenscheideninvasionen
-
PSA/SPP (engl. PAP): Fokal positiv oder negativ
-
Androgenrezeptor (AR): Viele hormontherapierte
Prostatakarzinome exprimieren stark den Androgenrezeptor!
- Differentialdiagnose
-
Therapierte Prostatakarzinome müssen von einer Reihe von
hellzelligen Prostataläsionen abgegrenzt werden (1, 2):
-
Ganglionäre Strukturen und Paragangliome: Chromogranin
A-positiv, PSA/SPP-, Zytokeratine und AR-negativ
-
Cowper`sche Drüsen: PAS-positiv, SPP-negativ,
PSA-negativ, myoepitheliale Differenzierung (a-Aktin, S-100
positiv), basalzellspezifische Zytokeratine (34βE12)
fraglich positiv. Mit Verstärkermethoden sind Cowper’sche
Drüsen PSA und Ulex europaeus positiv.
- Basalzellhyperplasie mit hellem
Zytoplasma: Basalzellspezifische Zytokeratine (34βE12)-positiv,
PSA-positiv nur in apikalen sekretorischen Zellen
-
Atypische adenomatöse Hyperplasie: Kontinuität zu
vorbestehenden Drüsen, basalzellspezifische Zytokeratine
zumindest fokal positiv
-
Kribriforme, hellzellige Hyperplasie: Nodulär-organoid;
basalzellspezifische Zytokeratine positiv
-
Xanthomatöse Entzündung: Zytokeratine negativ,
CD68-positiv
-
Mesonephroide Reste, mesonephroide Hyperplasie:
Basalzellspezifische Zytokeratine oder Ck7-positiv, PSA negativ
-
Sklerosierende Adenose: Myoepitheliale Differenzierung
(a-Aktin- und S-100-positiv)
- Diagnostische Kriterien des bestrahlten
Prostatakarzinoms
-
Prostatakarzinome, die nach Bestrahlung persistieren, weisen in der
Regel den gleichen histologischen Aspekt wie vor der Therapie auf
und bereiten deshalb in Stanzbiopsien keine größeren
differentialdiagnostischen Schwierigkeiten. Regressive Veränderungen
nach Strahlentherapie umfassen einen Verlust der glandulären
Differenzierung, Zytoplasmaveränderungen (hellzellig,
vakuolisiert, balloniert) und kondensierte, pyknotische, teils
bizarre Kerne mit Nukleolenverlust. In etwa 30 % der Fälle
haben bestrahlte Prostatakarzinome einen höheren Gleason-Score
(Gleason-Grad 4 und 5) als vor der Bestrahlung. Die prognostische
Bedeutung dieser scheinbaren Dedifferenzierung ist unklar.
-
Wie bei den hormonell therapierten Prostatakarzinomen hat das
Gleason-Grading bei bestrahlten Tumoren keine prognostische
Bedeutung. Von klinischer Bedeutung ist eine Erhöhung des
PSA-Wertes nach abgeschlossener Bestrahlung oder der Nachweis von
Tumor in Stanzbiopsien, die mindestens 18 Monate nach der Therapie
durchgeführt wurden. Die größten
differentialdiagnostischen Schwierigkeiten ergeben sich bei der
Abgrenzung strahleninduzierter Veränderungen im benignen
Prostatagewebe vom Prostatakarzinom.
-
Schwere Strahlenschäden äußern sich in einer
glandulären Atrophie sowie fibromyxoiden, entzündlichen
Stromaveränderungen, die die Histoarchitektur benigner
Drüsenproliferationen erheblich stören und ein PCA
nachahmen können (12). Zum Teil entstehen stark deformierte
atrophe Drüsenformationen mit pseudoinfiltrativem Aspekt. Hinzu
kommen erhebliche Kernatypien (z. B. vergrößerte,
kondensierte und polymorphe Kerne mit z. T. prominenten
Nukleolen) und eine luminale Schleimbildung.
-
Derartige strahleninduzierte Veränderungen können ggf. nur
mit Hilfe der Immunhistochemie vom Prostatakarzinom abgegrenzt
werden.
-
Der immunhistochemische Nachweis einer Basalzelldifferenzierung
schließt in jedem Fall ein Prostatakarzinom aus. Stanzbiopsien
von bestrahlten Prostatae sollten bei nicht eindeutigen, malignen
Befunden stets immunhistochemisch abgeklärt werden.
-
Literatur
-
Bostwick DG, Dundore PA (1997) Biopsy Pathology of the Prostate.
Chapman and Hall Medical
-
Bostwick DG (1997) Neoplasms of the Prostate In: Bostwick DG, Eble
JN (Eds) Urologic Surgical Pathology. Saint Louis, Mosby-Year Book
-
Epstein JI (1996) Prostate biopsy interpretation. Lippincott-Raven,
Philadelphia, New York
-
Kovi J (1989) Surgical Pathology of prostate and seminal vesicules.
CRC Press, Boca Raton, Florida
-
Kovi J (1985) Microscopic differential diagnosis of small acinar
adenocarcinoma of the prostate. Pathol Ann Part 1: 157-196
-
Epstein JI (1996) The diagnosis and reporting of adenocarcinoma of
the prostate in core needle biopsy specimens. Cancer 78: 350-356
-
Bostwick DG, Wollan P, Adlakha K. (1995) Collagenous micronodules in
prostate cancer: A specific but infequent diagnostic finding. Arch
Pathol Lab Med 119: 444-447
-
Nelson RS, Epstein JI (1996) Prostatic carcinoma with abundant
xanthomatous cytoplasm. Foamy gland carcinoma. Am J Surg Pathol 20
(4): 419-426
-
Murphy WM, Soloway MS, Barrows GH (1991) Pathologic changes
associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer.
Cancer 68: 821-828
-
Vaillancourt L, Tetu B, Fradet Y, Dupont A, Gomez J, Cusan L, Suburu
ER, Diamond P, Candas B, Labrie F (1996) Effect of neoadjuvant
endocrine therapy (combined androgen blockade) on normal prostate
and prostatic carcinoma. A randomized study. Am J Surg Pathol 20:
86-93
-
Gould VE, Doljanskaia V, Gooch GT, Bostwick DG (1997) Stability of
the glycoprotein A-80 in prostatic carcinoma subsequent to androgen
deprivation therapy. Am J Surg Pathol 21(3): 319-326
-
Bostwick DG, Egbert BM, Fajardo LF (1982) Radiation injury of the
normal and neoplastic prostate. Am J Surg Pathol 6: 541-551
-
Siders DB, Lee F (1992) Histologic changes of irradiated prostatic
carcinoma diagnosted by transrectal ultrasound. Hum Pathol 23:
344-351
-
Wheeler JA, Zagars GK, Ayala AG (1993) Dedifferentiation of locally
recurrent prostate cancer after radiation therapy. Evidence for
tumor progression. Cancer 71: 3783-3787