Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Bisphosphonate – Zometa®

[Zometa gehört zur Gruppe der Bisphosphonate und hat von allen derzeit auf dem Markt befindlichen Medikamenten aus dieser Gruppe die stärkste therapeutische Wirkung gegen Knochenmetastasen. Es wurde im Jahre 2002 auf den Markt gebracht. Zometa wird als Infusion in eine Vene ("intravenös", i.v.) verabreicht, dabei sollte die Mindestinjektionszeit unbedingt beachtet werden, siehe nachstehend verschiedene Beiträge dazu. Zometa ist sehr teuer; die üblichen vier Injektionen à 4 mg kosten knapp 1300,- EUR (einmal 4 mg bei DocMorris 350,84 EUR) (Preise von 2004).
Hersteller: Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, D-90429 Nürnberg, Deutschland, Tel. 0911/273-0 (Vermittlung). Hier können Sie die Patienteninformation des Herstellers für Zometa herunterladen. Seit dem Auslaufen des Patentes wird es neben Novartis Pharma auch von den folgenden Herstellern angeboten (Stand von Ende 2010): Eurim, Gerke, Inopha, Westen Pharma, Kohl Pharma.
Wirkstoff: Zoledronsäure
Anwendung: Zoledronsäure ist ein Vertreter einer Substanzgruppe, die Bisphosphonate genannt wird. Sie wird angewendet, um bei Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie die Menge an Kalzium im Blut zu verringern. Zoledronsäure wirkt, indem sie sich an die Knochen anlagert und die Knochenumbaurate verlangsamt. Sie wird angewendet, um die Menge an Kalzium im Blut zu vermindern, wenn diese aufgrund eines Tumors zu hoch ist. Tumoren können die normale Umbaurate im Knochen dahingehend beschleunigen, dass die Freisetzung von Kalzium aus dem Knochen erhöht ist. Dieser Zustand wird als tumorinduzierte Hyperkalzämie bezeichnet.
Nebenwirkungen laut Herstellerangabe:
Erhöhung der Körpertemperatur. Patienten unter Zometa berichteten über ein grippeähnliches Krankheitsbild mit Fieber und Knochenschmerzen . Gelegentlich wurde über Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Verwirrung, Durst, Verminderung der Blutzellen (Panzytopenie) und verlangsamten Herzschlag (Bradykardie) berichtet. In den meisten Fällen war keine spezifische Behandlung erforderlich. Die Symptome verschwanden nach einigen Stunden oder Tagen. Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen wurden gelegentlich beobachtet. Es können Hautreaktionen (Rötung und Schwellung) an der Infusionsstelle auftreten. Einige Fälle von Hautausschlag, Juckreiz, Schmerzen in der Brust, Verringerung der Anzahl der Blutplättchen, Kopfschmerzen und Geschmacksstörungen wurden beobachtet. Wie bei anderen Bisphosphonaten (die Substanzgruppe, zu der Zometa gehört) wurde über Fälle von Bindehautentzündung (Konjunktivitis) berichtet. Bei Blut-Tests wurden Hinweise auf eine Veränderung der Nierenfunktion (Erhöhung der Kreatinin-Werte) beobachtet und sehr selten wurde über ein akutes Nierenversagen berichtet. Dies wurde ebenfalls mit anderen Substanzen dieser Klasse beobachtet. Der Kalzium-, Phosphat- oder Magnesiumspiegel im Blut könnte zu niedrig werden.
Besonders zu beachten: Zometa darf nur langsam injiziert werden, sonst kann es zu stärkeren unangenehmen Nebenwirkungen kommen (siehe die nachstehenden Erfahrungsberichte). Die Mindestzeit für die Injektion beträgt 15 Minuten (das ist immer noch wenig im Vergleich zu zwei Stunden bei Aredia). Manche Ärzte oder ihre Helferinnen scheinen das nicht zu wissen oder nicht ernst zu nehmen. Dr. Strum (ein amerikanischer Onkologe, der sich ganz auf die Behandlung von Prostatakrebs spezialisiert hat) empfiehlt sogar, bei der ersten Verabreichung nur eine halbe Dosis zu injizieren, also 2 mg. Andere Ärzte empfehlen, bei der ersten Verabreichung die Zeit auf 30 bis 60 Minuten zu verlängern und das Zometa in 1000 ml Flüssigkeit zu lösen. Monatlich sollten die Blut-, Nieren- und Kalziumwerte kontrolliert werden.
Als Nebenwirkung der Bisphosphonat-Therapie mit Zoledronsäure ist Hypocalciämie (Mangel an Kalzium im Blut) bekannt. Eine standardisierte Ca++-Substitution mittels Brausetabletten wird daher strikt empfohlen. Bei Nichtbeachtung kann es zu Muskelbeschwerden bis hin zu Muskelkrämpfen mit akuten Atemstörungen kommen.
Als Zometa bekannt wurde, machte das Wort von der "Knochenversiegelung" die Runde, das suggeriert, dass die Knochen gegen die Angriffe von Krebszellen vorab gehärtet würden. Inzwischen wissen wir, dass dies ein unzutreffender Vergleich ist. Zometa wirkt dem Knochenab- und -umbau durch den Krebs bei bereits bestehenden Metastasen entgegen.
Jahre, nachdem Zometa erstmals eingesetzt wurde, ist eine sehr unangenehme potenzielle Nebenwirkung dieses und anderer Bisphosphonate bekannt geworden, nämlich Osteonekrose (Knochenveränderung) des Kiefers. Verhaltensratschläge hierzu gibt es noch nicht.
– Ed]
Wolfhard fragte am 16.9.2001:
im Internet bin ich auf die nachfolgende, interessante und für mich neue Information gestoßen. Hat schon jemand Erfahrung oder bessere Informationen?
Auszug aus der Internetinfo zu Zometa: Zometa von nachgewiesenem Nutzen bei Prostatakrebs. Daten aus einer klinischen Studie über Prostatakrebs zeigten, dass Zometa die Zeit bis zum Eintritt skelettbezogener Ereignisse (SRE) signifikant verlängert. An dieser Studie nahmen über 600 Prostatakrebs-Patienten mit Knochenmetastasen in der Anamnese teil, deren Erkrankung auf Grund der erhöhten PSA-Werte (Prostate-Specific Antigen) biochemisch fortgeschritten war. Weltweit leiden über 250'000 Patienten an Knochenkomplikationen von metastasiertem Prostatakrebs.
Ralf antwortete am 16.9.2001:
Zometa wird von Novartis in USA hergestellt. Auf deren Homepage
http://www.pharma.us.novartis.com/cgi-bin/pressreleases.pl?Todo=getStory&newsID=126
steht mehr. Es klingt gut, was da ausgesagt wird, und die Zulassung von der EU hat dieses neue Medikament auch schon.
Uwe schrieb am selben Tag:
Zometa ist das Nachfolgeprodukt von Aredia, einem Bisphosphonat. Allerdings sollten Bisphosphonate nur bei fortgeschrittenem Prostatakrebs oder bei begründetem Verdacht auf Osteoporose angewendet werden.
Und Oliver fand ebenfalls am selben Tag noch heraus:
hier gibt es über ZOMETA schon eine deutsche Information von Novartis!
http://www.onkologiepraxis.at/novartis/sonderbericht001.htm
Wil schrieb am 19.5.2002 an Uwe:
...Sehr wichtig für dich erscheint mir, endlich mal mit Zometa anzufangen. Es hat eine nachgewiesene Antikrebswirkung OHNE nennenswerte Nebenwirkungen. So eine Chance dürfen wir doch nicht verpassen.
Daraufhin schrieb Hansjörg am 21.5.2002:
Auf dem Kongress der Gesellschaft für biologische Krebsabwehr in Heidelberg am 3.5.2002 vertrat Prof. Klippel vom Allgemeinen Krankenhaus Celle die These, dass sich jeder Prostatakrebsbetroffene zur Prävention gegen Knochenmetastasen mit Zometa "die Knochen versiegeln" lassen sollte.
Da die These unter unseren Mitgliedern stark diskutiert wurde, haben wir Prof. Klippel angeschrieben und auch umgehend eine Antwort erhalten, die ich als Attachment diesem Beitrag anhänge. [Das Attachment liegt als .pdf-Datei vor. Zum Lesen von .pdf-Dateien ist der kostenlos erhältiche Adobe Acrobat Reader erforderlich. – Ed]
Und Wil antwortete noch am selben Abend:
Ich wusste nicht, dass Prof. Klippel an der klinische Studie führend beteiligt war.
Er begründet das (volkstümlich ausgedrückte) Versiegeln mit der Tatsache, dass bis 4 Wochen nach einer Infusion ein Knochenscintigramm (KS) Abbildungsfehler aufweist. Das ist interessant. [Erläuterung: es wird das radioaktive Isotop Technetium-99 eingespritzt. Technetium verhält sich chemisch wie Calzium und versucht in die Knochen einzudringen. Dieses gelingt dann nicht, weil die Knochen "versiegelt" sind.].
Stellt sich die Frage: Wie sieht das KS aus nach 3 oder nach 5 Infusionen? Noch eine Frage: Die Versiegelung verhindert offensichtlich die osteoblastische Aktivität des Tumors (der lokale Knochenaufbau, der in den Knochen zu Ausstülpungen führt). Diese Ausstülpungen sollen abgebaut werden, aber wie ist das möglich, wenn der Knochen versiegelt ist? Ich vermute, dass die bildsprachliche "Versiegelung" als Metapher nur beschränkt angewendet werden kann. Trotzdem mag ich diese Bildsprache.
Der Hersteller von Zometa, Novartis, und auch Ärzte geben an, dass das Medikament gut verträglich sei.
Am 14.6.2002 berichtete aber Uwe von seiner Erfahrung:
Zometa ist ein Bisphosphonat mit dem Wirkstoff Zoledronat von Novartis in Nürnberg. Es ist im Moment die beste Waffe gegen Knochenmetastasierung. Vereinfacht gesagt hemmt Zometa die Osteoklasten, damit die Osteoblasten den Knochen wieder aufbauen können. Dies wurde in Phase-3-Studien in Amerika bestätigt, deshalb ist Zometa seit Februar in Amerika zugelassen und soll im Juli auch in Deutschland zugelassen werden. Im Moment läuft eine Phase-3-Studie in Amerika, um zu beweisen, dass Zometa eine Art Versiegelung der Knochen macht, damit der Krebs sich schlechter in den Knochen festsetzen kann. Da in meinem letzten Knochenszintigramm nichts gefunden wurde, habe ich mir auf meinen Wunsch von meinem Onkologen Zometa geben lassen. Bisher wurde immer von keinen Nebenwirkungen bei Zometa gesprochen, mich haben nun die Nebenwirkungen voll erwischt (siehe Anlage), 14 Tage war ich unten, und als unerwarteter Nebeneffekt ist mein PSA von 90 auf 172 gestiegen. Ich hatte wohl keine Knochenmetastasen, und der Zusammenbruch meines Abwehrsystems hat wohl meinen Metastasen einen Schub verabreicht. Das heißt nun nicht, dass Zometa schlecht ist, sondern, dass es bei mir keine positiven Effekte hatte und es bei jedem anderen anders ist.
Ich schreibe Euch das zu Eurer Information.
"Dass es bei jedem anderen anders ist" bestätigte Frithjof am selben Tag:
Es tut mir Leid, dass Du nach der Infusion mit Zometa so stark und anhaltend leiden musstest! Hast Du einmal überlegt oder prüfen lassen, ob nicht eine andere Infektion die Nebenwirkungen von Zometa überlagert oder gar verstärkt haben könnte? Die Nebenwirkungen von Zolendronsäure sind an und für sich bekannt. Ich hatte etwas darüber unter gefunden und war deshalb darauf vorbereitet. Ich habe von meinem Onkologen wegen einer unter der DHB aufblühenden Osteoporose ab 26. März dreimal hintereinander in vierwöchigen Abständen 4 mg Zometa-Infusion bekommen. Nach der ersten Infusion hatte ich am folgenden Tag grippeähnliche Beschwerden: erhöhte Temperatur, Brummschädel, Gliederschmerzen etc., am darauf folgenden Tag war davon nicht mehr viel übrig.  Nach der zweiten Infusion hatte ich am nächsten Morgen Bauchgrimmen und leichten Durchfall. Nach der dritten Infusion hatte ich keinerlei Beschwerden. Tja, die Reaktionen sind wohl individuell verschieden! Dass dieses Mittel auch gegen meinen PK wirken soll, ist für mich die vielversprechendste "Nebenwirkung"!
Petra schrieb am 14.6.2002:
ich möchte kurz über die Nebenwirkungen der Zometainfusionen bei meinem Mann berichten. Nach der ersten Infusion gab es überhaupt keine neg. Nebenwirkungen. Ganz anders nach der zweiten, die vier Wochen später durchgeführt wurde. Er litt zwei Tage unter sehr starken Knochenschmerzen und grippeähnlichen Symptomen. Nun haben wir uns natürlich Gedanken gemacht, an was es wohl liegen könnte. Mein Mann hat mir dann berichtet, dass diesesmal die Infusion ganz schnell durch war. Ca. 5-7 Min. Das wird es wohl gewesen sein. In den Unterlagen über Zometa im Internet habe ich gelesen, dass genau diese Symptome auftreten, wenn zu schnell infusioniert wird. 15 Min. ist absolutes Minimum. Beim nächsten Mal wird er darauf achten.
Eine ähnliche Erfahrung machte Otto. Am 17.6.2002 schrieb er:
ähnliche Erfahrungen:
1. Infusion: Zwei Tage mit heftigen grippeähnlichen Symtomen der gesamten Spannbreite außer Gefecht,
2. Infusion: leichte Kopfschmerzen, etwas müde, sonst gar nix.
Wobei die 1. Infusion binnen 5 Minuten verabreicht wurde und die 2. (auf meine Intervention hin) über 20 Minuten erfolgte. Aber, ob dies etwas damit zu tun hat? [Ganz sicher. – Ed]
Am 19.6.2002 teilte Siegfried seine positive Erfahrung mit Zometa-Injektionen mit:
Nun meine Erfahrungen mit Zometa. Ich bekomme Zometa in einer Düsseldorfer Praxis, die sehr viel Erfahrungen damit hat. Die Infusion sollte 30 min laufen, und anschließend wird mit einer Kochsalzlösung 500 ml nachgespült. Ich vertrage auf diese Weise selbst die 8-mg-Infusion ohne Nebenwirkungen.
Ludwig schrieb am 10.7.2002:
Dr. Strum empfiehlt, die erste Infusion wegen der starken Symptome auf die Hälfte oder ein Drittel zu reduzieren. [Dr. Stephen Strum ist ein beim PK sehr engagierter amerikanischer Onkologe vom Prostate Cancer Research Institute (PCRI) in Los Angeles. – Ed]
Uwe schrieb am 11.7.2002:
unser Krebs geht im fortgeschrittenen Stadium, wie die meisten Organkrebse, gerne in die Knochen und kann da auch Schmerzen verursachen. Werden die aktiven Kochenkrebsstellen im Skelettszintigramm diagnostiziert, dann wird mittels Strahlentherapie der Bereich bestrahlt und meistens werden damit auch die Schmerzen gelindert oder abgestellt. Unsere Knochen werden ständig umgebaut; durch die Osteoklasten abgebaut und durch die Osteoblasten aufgebaut. Bildet unser Prostatakrebs osteoklastische oder meistens bei uns osteoblastische Metastasen, dann ist das Gleichgewicht im Knochen gestört und die osteoklastischen Metastasen fressen sich in den Knochen und die osteoblastischen Metastasen bauen Hügel auf.
Unter einer Hormonblockade findet mehr Knochenabbau als Aufbau statt. Zometa ist zur Zeit das wirkungsstärkste Bisphosphonat, das in seiner Hauptwirkung die Osteoklastenarbeit unterbindet und damit die Osteoblaten die Knochen aufbauen läßt, außerdem behindert es metastsierte Osteoblatentätigkeit hat einen vermuteten Knochenkrebstötungseffekt und unterbindet eventuell die Energieversorgung der Prostatakrebszelle in den Knochen.
Zometa ist gegen Prostatakrebs in den USA seit Februar 2002 zugelassen, in Deutschland wird dafür die Zulassung in diesem Monat erwartet. Der Hersteller Novartis hat eine Infoservice-Nr. für Patienten Tel.: 01802/232300. Falls mehr Informationen erwünscht werden.
Ich halte bei hormonunabhängigem Prostatakrebs mit PSA über 10 ng/ml, auch wenn man noch nicht weiß, wo er ist, Zometa für empfehlenswert. Natürlich hat auch Zometa Nebenwirkungen, die mich ja besonders erwischt hatten. Mein PSA ist von 90 auf 172 gestiegen und dann wieder auf 128 gefallen. Ich glaube, daß Zometa bei mir etwas bewirkt hat und hoffe, daß es gegen meinen Krebs ist, werde es also weiternehmen.
Die 1. Infusion mit 4 mg sollte mindestens 30 Minuten dauern oder nur mit 2 mg gemacht werden. Nach meiner zweiten Infusion waren die Schmerzen erträglich. Die Nebenwirkungen sollten direkt an den Hersteller Novartis übermittelt werden, der alle Nebenwirkungen dokumentieren muss.
Nebenwirkungsmitteilung an die Arzneimittelsicherheit von Novartis, Herrn Weidenthaler Tel.: 0911/273-12965, Fax: 0911/273-12985, E-Mail: heinz.weidenthaler@pharma.novartis.com (Bitte nur E-Mail mit vollständiger Absenderangabe schicken!).
Am 24.7.2002 berichtete Uwe von seiner dritten Zometa-Injektion:
gestern habe ich meine 3. Zometa-Infusion bekommen, habe sie intravenös 45 Minuten (Empfehlung 15 Minuten) eintropfen lassen.
Und wie wunderbar. Hatte heute überhaupt keine Schmerzen. Novartis sagt, dass ein Drittel der Patienten Nebenwirkungen hat, die nach maximal 3 Infusionen vorbei sind. Ich kann das also bestätigen!
Uwe schrieb am 25.7.2002 u. a. folgendes zu einer klinischen Studie mit Zometa:
Aus einer Studie habe ich folgendes entnommen: "Das seit Mai 2001 in Deutschland erhältliche Bisphosphonat Zometa® 4 mg (Zoledronsäure) hat im Rahmen einer klinischen Vergleichsstudie an Patienten mit Knochenmetasen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs zu einer deutlichen Reduktion von Skelettkomplikationen geführt:
208 Studienteilnehmer erhielten lediglich ihre normale Standardtherapie (z. B. Chemotherapie), 214 Männer zusätzlich eine Kurzinfusion (15 Minuten) von Zometa® 4 mg à 3 Wochen. Nach 15 Monaten wurden beide Patientengruppen miteinander verglichen. Während knapp ein Viertel (22 %) der "Kontrollpatienten" in diesem Zeitrahmen einen Knochenbruch erlitten hatte, war der Anteil unter den mit dem Bisphosphonat behandelten Männern deutlich geringer (13 %). Auch andere Komplikationen wie ein Anstieg der Kalziumwerte im Blut, die Notwendigkeit einer orthopädischen Operation oder Strahlenbehandlung sowie die gefürchtete Rückenmarksquetschung traten unter Bisphophonatbehandlung deutlich seltener auf als in der Kontrollgruppe. Bemerkenswert war auch der Einfluss auf den Knochenschmerz, welcher unter Zometa® 4 mg anfangs gleich blieb, und im Krankheitsverlauf deutlich langsamer zunahm als ohne Bisphosphonat."
Die Firma Novartis hat einen Infoservice unter der Telefon-Nr. 01802/232300.
Guy schrieb am 17.8.2002:
Hierbei ein Bericht über Zometa, präsentiert von Fred Saad MD (medizinischer Onkologe) bei der 3. internationalen Besprechung über Prostatakrebs; zuerst in Englisch und dann ins Deutsche (sinngemäss) übersetzt.
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ICPC: Zometa (Zolendronate) Reduces Skeletal-Related Events in Men with Prostate Cancer. By Robert H. Carlson
Special to DG News
PARIS, FRANCE -- July 10, 2002 -- A product developed to prevent osteoporosis has found use in treating men with debilitating bone tumours associated with prostate cancer. In a large, randomised phase III trial, the bisphosphonate zolendronate was found to reduce the incidence of skeletal-related events by approximately 25 percent.
The men taking zolendronate (also called Zometa and zolendronic acid) in this trial had a 33 percent rate of skeletal-related events (SREs) compared with a 44 percent rate for men taking placebo, said principal investigator Fred Saad, MD, medical oncologist, Montreal Cancer Institute, University of Montreal, Quebec, Canada. He presented the results here this week at the 3rd International Consultation on Prostate Cancer.
Bone tumours leading to SREs are the most painful and often fatal complication of prostate cancer. SREs include pathological fractures, spinal cord compression, radiation procedures or surgery necessary to relieve bone pain or obstruction, hypercalcaemia of malignancy, or modification of chemotherapy regimen to reduce pain.
The rate of subsequent SREs was reduced by 36 percent in the zolendronate arm, a substantial decrease considering that men who develop a first clinically detectable bone tumour typically develop further tumours quite rapidly.
Dr. Saad reported on 214 patients taking 4 mg of zolendronate and 208 patients taking placebo. He said zolendronate therapy affected survival as well as the SRE rate, a very unexpected finding. The median survival was 563 days with zolendronate versus 469 days with placebo.
"This improvement in survival, while only a trend, is surprising in a group of men with advanced disease for whom life expectancy is usually not much more than a year," he said. All men in the trial had failed hormone therapy for their disease.
At the trial's initiation, the mean baseline PSA was 277 ng/mL for men in the zolendronate trial arm, and 211 ng/mL in men taking placebo. "This was a very high initial PSA level," Dr. Saad observed. "If we can start men on zolendronate earlier in the course of their disease, I believe the drug will have an even greater effect in reducing bone pathology from prostate cancer."
There was no difference in PSA levels between the two trial arms at the study's conclusion, however, and zolendronate apparently has no effect on the PSA levels themselves.
Dr. Saad said the most common SRE in both trial groups was need for radiation to control pain. There were only two cases of hypercalcaemia.
The trial had started with three arms, zolendronate at either 4 mg or 8 mg and placebo. The zolendronate was delivered initially by five minute infusion, but this was later changed to a 15-minute infusion due to the appearance of renal dysfunction in some patients in the 8 mg arm. When further renal dysfunctions appeared, the 8 mg arm of the trial was discontinued. The data presented here were only from the 4 mg and placebo trial arms.
There is no direct test to measure the effects on metastasis bone-tumour burden in prostate cancer, but a participant at this meeting, Claude Schulman, MD, chair of the department of urology, University Clinics, Brussels, Belgium, said SREs are a good surrogate marker.
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ICPC: Zometa (Zolendronate) reduziert Skelett bezogene Ereignisse in Männern mit Prostatakrebs. Von Robert H. Carlson
Paris/Frankreich, den 10 Juli 2002.
Ein Produkt, das entwickelt wurde um Osteoporose vorzubeugen, ist auch nützlich bei der Behandlung von Knochentumoren welche mit Prostatakrebs assoziiert werden.
Die Männer, welche Zolendronat nahmen (auch Zometa oder Zolendronsäure genannt), hatten in diesem Versuch eine 33-prozentige Rate skelettbezogener Ereignisse (SREs), verglichen mit einer 44-prozentigen Rate für Männer welche Placebo nahmen, sagte der Leiter der Untersuchungsgruppe Fred Saad MD (medizinischer Onkologe) vom Montreal Krebs Institut, Universität von Montreal, Quebec, Kanada. Er präsentierte hier diese Woche diese Ergebnisse bei der 3. internationalen Besprechung über Prostata-Krebs.
Knochentumore, die zu SREs führen, sind die schmerzhaftesten und oft tödlichen verlaufenden Komplikationen von Prostatakrebs. Durch SREs werden pathologische Brüche, Rückenmarksverdichtung, Bestrahlung, chirurgische Eingriffe oder Abänderung der Chemo-Therapie notwendig, um die Bösartigkeit der Hyperkalzämie sowie die Knochenschmerzen und Knochenzerstörung zu verringern.
Die Rate, welche zu SREs führten, wurde bei den mit Zolendronat behandelten Patienten um 36 % verringert, was eine substantielle Abnahme ist, wenn man betrachtet, dass Männer die einen ersten klinisch feststellbaren Knochentumor entwickeln, typischerweise ganz schnell weitere Knochentumore entwickeln.
Dr. Saad berichtete über 214 Patienten, die 4 mg Zolendronatsäure einnahmen, und von 208 Patienten, die ein Placebo bekamen. Er berichtete, dass eine Zolendronat-Therapie sowohl das Überleben als auch die SRE beeinflusst, was eine ganz unerwartete Feststellung sei. Die mittlere Überlebensrate war 563 Tage mit Zolendronat gegenüber 469 Tagen mit Placebo.
Diese Verbesserung im Überleben, auch wenn es nur ein Trend ist, überrascht in einer Gruppe von Männern mit fortgeschrittener Krankheit, deren Lebenserwartung nicht viel mehr als ein Jahr ist, sagte er. Bei allen Männern im Versuch hatte die Hormontherapie bei ihrer Krankheit versagt.
Bei Beginn des Versuches lag der Basis-PSA-Wert bei 277 ng/ml bei Männern, die Zolendronsäure bekamen, während der Basis-PSA-Wert bei Männern, die Placebo bekamen, bei 211 ng/ml lag. Dies war ein sehr hohes anfängliches PSA-Niveau, wie Dr. Saad beobachtete. Wenn wir die Männer eher im Verlauf ihrer Krankheit mit Zolendronatsäure behandeln können, so glaube ich, dass das Mittel eine noch größere Wirkung im Reduzieren von Knochenpathologie und Prostatakrebs haben wird.
Es gab keinen Unterschied in den PSA-Spiegeln zum Schluss der Studie, und Zolendronatsäure hatte keine Wirkung auf den PSA-Wert. Dr. Saad sagte, die gewöhnlichste SRE in beiden Versuchsgruppen war die Notwendigkeit, durch Strahlung den Schmerz zu beherrschen. Es gab nur zwei Fälle von Hyperkalzämie.
Der Versuch begann mit drei "Armen", Zolendronatsäure mit entweder 4 mg oder 8 mg und Placebo. Die Infusionszeit lag im Anfang bei 5 Minuten, jedoch wurde die Infusionszeit auf 15 Minuten ausgedehnt wegen des Auftretens von Nierenfunktionsstörungen bei einigen Patienten im 8-mg-Arm. Als weitere Nierenfunktionsstörungen auftraten, wurde der Versuch im 8-mg-Arm abgebrochen. Die Daten, die hier präsentiert wurden, waren nur von dem 4-mg- und dem Placebo-Versuchsarm.
Es gibt keine direkten Test, um die Wirkungen auf die Belastung mit Knochenmetastasen bei Prostatakrebs zu messen, aber ein Teilnehmer bei dieser Versammlung, Claude Schulman, MD, von der Abteilung von Urologie, Universitätsklinik von Brüssel, Belgien, sagte, dass SREs gute Ersatzmarker seien.
Uwe kommentierte am selben Tag:
sage ich doch, deshalb nehme ich Zometa.
Und Guy schrieb einen Tag später zurück:
Nach dem besagten Artikel zu urteilen, könnte die Wirkung von Zometa auf die Reduzierung von skelettbezogenen Ereignissen bei Prostatakrebs ruhig stärker sein, und das war mir neu. Aus diesem Grunde setzte ich den Artikel ins Forum, weil ich annahm dass auch andere dies nicht wussten.
Cordula fragte am 10.9.2002:
mein Vater hat Prostatakrebs und nun gelesen, dass man Zometa auch prophylaktisch anwenden kann, also bevor man Knochenmetastasen hat. Angeblich versiegelt dieses Mittel die Knochen. Stimmt das?
Uwe beantwortete die Frage am selben Tag:
versiegeln hört sich an wie eine Schutzschicht, die den Krebs nicht in die Knochen eindringen lässt. So arbeitet Zometa nicht. Bisher ist Zometa in Europa zugelassen für festgestellte Knochenmetastasen aller Organkrebse. Dabei muss Zometa jeden Monat per Infusion in den Körper gebracht werden, weil die Zoledronsäure über die Nieren wieder ausgeschieden wird. In Amerika läuft eine Phase-3 -Studie, ob Zometa, wenn man es dreimal im Jahr nimmt, verhindert, daß der Krebs in die Knochen geht. Bei PSA-Werten hormonunabhängig, also unter einer Hormonblockade, ab 20 ng/ml würde ich es nehmen, weil dann zu vermuten ist, dass der Krebs schon in Mini- oder Mikro-Metastasen in den Knochen ist, außerdem baut die Hormonblockade Knochensubstanz ab, dem kann man mit Zometa entgegenwirken.
Angelika fragte am 23.9.2002:
mein Vater hat ja vor einer Woche seine erste Zometa-Infusion bekommen. Heute hat sein Arzt das Blut getestet und festgestellt, dass der Kalziumspiegel (trotz zusätzlicher Kalziumtabletten) ganz tief gesunken ist. Ist das normal? Ist es ein gutes Zeichen? Wie oft muss man die Infusion eigentlich bekommen? Der Arzt meinte evtl. nur einmal?
Uwe gab den folgenden Tip:
keine Ahnung, warum das passiert ist, Novartis, die Zometa herstellen haben eine Tel.-Nr. Infoservice: 01802/232300.
Ralf äußerte am selben Tag die folgende Vermutung:
als medizinischer Laie (und Ingenieur) möchte ich jetzt mal spekulieren. Irgendwo muss das zusätzlich aufgenommene Kalzium ja geblieben sein, wenn es im Blut nicht ist: Entweder über die Nieren ausgeschieden, und das lässt sich von einem Arzt ja nun wirklich leicht feststellen - oder in den Knochen angelagert, und das wäre ja der Zweck der Zometa-Übung.
Der normale Kalzium-Spiegel im Serum ist 2,02-2,6 mmol/l. Liegt er niedriger, spricht man von Hypokalzämie, und dafür kann es mehrere Gründe geben. Wegen der zeitlichen Nähe zu der Zometa-Infusion würde ich optimistisch sein und hier den oben genannten Zusammenhang vermuten. "Ganz tief gesunken" kann auch heißen "tief gegenüber dem Stand davor", und da kann er zu hoch gewesen sein (Hyperkalzämie) auf Grund von Knochenabbau durch die Metastasen. [...]
Die normale Zometa-Dosis ist meines Wissens 3 x 4 mg, und Novartis wird sich bei drei Injektionen etwas gedacht haben.
Angelika meldete sich am 24.9.2002 wieder:
wie hoch genau der Kalziumspiegel ist, weiss ich nicht. Auf jeden Fall war er vor Zometa normal und ist jetzt definitiv zu niedrig. Deshalb soll er jetzt 2 Kalzium-Tabletten nehmen.Allerdings muss ich gestehen, dass ich die Therapie nicht ganz verstehe. Zometa soll den Kalziumspiegel senken (dass verstehe ich ja noch, weil bei Knochenmet. der KS oft zu hoch ist), andererseits war der KS bei meinem Vater normal, deshalb soll er zum Ausgleich wieder Kalzium nehmen. Gibt es einen Unterschied zwischen KS im Blut und in den Knochen? Bitte entschuldigt, falls ich mal "dumme" Fragen stelle, aber da ich mich grad erst mit dem Thema beschäftige ist es oft ziemlich verwirrend.
Wil kam einen Tag später:
Bisphosphonate (wie Zometa, Aredia, Fosamax) treiben das Calcium aus dem Blut in die Knochen. Man könnte deshalb vermuten, dass die Zometa-Infusion das Serum-Calcium zumindest zeitweilig zu viel hat sinken lassen.
Die Einnahme von Calcium dürfte nicht gereicht haben, das Serum-Calcium in Grenzen zu halten. Vielleicht wurde das Calcium nicht gut absorbiert. Deswegen kann folgendes wichtig sein:
I. Calcium muß Abends eingenommen werden, am besten als Calciumzitrat.
II. Calcitriol (Handelsnamen Rocaltrol) treibt Calcium in das Blut.
Die normale Dosis ist 0,5 Mikrogramm (2 Kapseln von je 0,25 Mikrogramm). Calcitriol ist rezeptpflichtig. I und II zusammen mit einem Glas Apfelsinensaft einnehmen. Falls Calcium wieder im Normalbereich liegt, dann Calcitriol nur noch nehmen, wenn auch Fosamax (eine Stunde vor dem Frühstück) genommen wird. Sonst könnte das Serum-Calcium zu hoch werden.
Am 25.9.2002 kam dann noch die folgende ausführliche Antwort von Dr. Peter Braun:
vorab und ohne dass ich weiß wie hoch der Calciumspiegel vor und nach der Zometagabe war, halte ich die starke Senkung des Calciumspiegels für ein gutes und in den meisten Fällen normales Zeichen der Behandlung. Zometa senkt signifikant den Calciumspiegel bei einer TIH (tumorindizierte Hypercalcämie) innerhalb von wenigen Tagen, d. h. innerhalb der genannten Woche. Die Wirkung hält etwa 4 Wochen an, danach muss erneut Zometa gegeben werden, weil die Gefahr einer erneuten Hyperkalzämie besteht. Die vom Arzt genannte einmalige Gabe ist schlichtweg falsch. Ich gehe in dem genannten Fall davon aus, dass die Knochen von den Metastasen betroffen sind. In diesem Fall ist die Daueranwendung bei einer sauberen Therapie unumgänglich und dringend zu empfehlen.
Die Dosierung beträgt 4 mg (und nicht mehr oder weniger) alle 4 Wochen, dabei wird das Arzneimittel in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung überführt und über 15 Minuten infundiert. Fertig! Die 4 Wochen sollten exakt, wegen der dann evtl. vermeidbaren Nebenwirkungen eingehalten werden. Treten diese auf (überwiegend Knochenschmerzen und grippeähnliche Symptome), kann man mit 500-mg-Paracetamol-Tbl. oder Saft diese NW meistens rasch beheben. Vergleichbare andere Analgetika gehen auch.
Die Therapie sollte auch wegen der tumorhemmenden Eigenschaft des Zometa bezüglich der Knochen erfolgen. Die Zulassung hierzu existiert seit einigen Wochen. Das ist auch keine Geldmacherei der Firma Novartis, sondern einfach wissenschaftlicher Standard. Zometa ist das derzeit stärkste Bisphosphonat (so heißt diese Arzneimittelgruppe) und besitzt, wie erwähnt, diese tumorhemmende (leider nicht abtötende) Eigenschaft.
Zu der Frage, warum der Calciumspiegel trotz der Calciumgabe gesunken ist, kann man etwas pauschaliert sagen, dass die Zometawirkung eine Hemmung der Osteoklasten bewirkt (geht mit einem Knochenabbau einher) (und verschiedene andere Effekte) und der Knochen dadurch an Substanz nicht verliert, sondern eher aufgebaut wird, dafür verwendet der Körper das Calcium. Es macht also durchaus Sinn, neben dem Zometa noch 500-1000 mg Calcium am Tag einzunehmen. Ein messbarer Einfluss auf das Serumcalcium ist in der Regel nicht zu erwarten.
Manfred fragte am 15.2.2003 (Walter stellte am 23.3.2003 praktisch die gleiche Frage):
Bei einem 1. Beratungsgespräch bei einem Onkologen in Hannover sprach ich, da mein Ausgangs-PSA bei 27 lag, die prophylaktische Behandlung mit Zometa an. Mein Anliegen lehnte er mit der Begründung ab, dass es eine Studie gebe, die ausdrücklich davor warnt, Patienten die nicht nachweislich Knochenmetastasen haben, mit Zometa zu behandeln. Meine Frage: Ist jemandem eine Studie bekannt, aus der hervorgeht, dass Zometa die Bildung von Knochenmetastasen begünstigt??
Wil antwortete am 17.2.2003 darauf:
NEIN. Die Anwendung eines Bisphosphonats (Fosamax, Aredia, Zometa) hemmt die Entstehung von Knochenmetastasen. Falls noch keine Knochenmetastasen nachweisbar sind, würde ich eher an Fosamax (70 mg/Woche) denken als an Zometa (Infusionen). Zometa wirkt zwar schneller, jedoch, wie Dr. Strum früher mal schrieb, auf lange Dauer (wenn man die Zeit hat) liefert Fosamax eine bessere Knochenqualität als das schnellere Aredia (und Zometa). [Ich nehme seit Juli 1998 Fosamax und Calcitriol. Die Knochendichte hat sich verbessert und ich habe noch keine Knochenmetastasen. Ich bezweifle, dass ich mit Infusionen besser gefahren wäre, noch abgesehen von den sehr hohen Zometa-Kosten].
Bill schrieb auf Walters Frage vom 23.3.2003 am selben Tag:
seit einem ¾ Jahr nehme ich alle vier Wochen Zometa. In dieser Zeit haben sich neue Knochenmetastasen gebildet, und auch die vorher vorhandenen machen durch Schmerzen sich bemerkbar. Ich gehe davon aus, dass es ohne Zometa noch schlimmer gekommen wäre. Aber Du kannst Dir vorstellen, dass auch ich dringend gern wüsste, was in der von Dir erwähnten Studie steht.
["Bill" Günnter Brockmann starb am 3. Mai 2003 an seinem Prostatakrebs. – Ed]
[Die Studie mit dem Titel "A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma" ist zu finden unter http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12359855&dopt=Abstract – Ed]
Lothar ergänzte am 28.3.2003:
das mit dem ZOMETA eventuell etwas nicht stimmen kann, diesen Verdacht habe ich schon lange! Seit Oktober 2002 bekomme ich monatlich eine ZOMETA-Infusion. Der PSA-Wert explodierte von 7 auf 170 ng/ml mit steigender Tendenz. Ein Knochenszintigramm zeigte neue Metastasen im Oberschenkel und Hüftgelenk. Wegen der Schmerzen lasse ich mich erneut bestrahlen (15 Einheiten à 300 Gray). Weil ich schon 34 Bestrahlungen in anderen Regionen weg habe, sagte mir der Radiologe, dass er nun mit seiner Kunst am Ende sei.
Ich bin nun einigermaßen verunsichert, was man noch tun könnte. Mein Onkologe stellte mit eine Chemo auf Basis Taxarenen in Aussicht (hat jemand von euch Erfahrung damit?). Unsicher bin darüber hinaus, ob ich auf ZOMETA verzichten sollte. Wenn einer dazu eine Meinung hat, wäre ich dankbar!
Walter machte sich kundig und schrieb am 1.4.2003:
von einem Betroffenen vom BPS wurde mir ein Arzt empfohlen, der sich mit der DHB auskennt. In einem Informationsgespräch sprach ich u. a. die von Prof. Dr. K. aus Celle propagierte vorbeugende Behandlung mit Zometa an. Laut Aussage von Dr. R. wird der Wunsch nach einer prophylaktischen Behandlung mit Zometa von vielen Patienten an ihn herangetragen. Ohne einen Befund lehnt er eine Behandlung mit Zometa ab. In diesem Zusammenhang erwähnte er eine Studie, in der sogar von einer Begünstigung von Knochenmetastasen durch eine solche Behandlung gesprochen wird. Diese Aussage war der Grund für meine Anfrage vom 23. März im Forum.
Inzwischen habe ich mich telefonisch bei Dr. R. nach der Studie erkundigt. Vorweg, es ging in dieser Studie offensichtlich nicht um Zometa. In welchem Land, an welcher Klinik und von welchen Ärzten die Studie durchgeführt wurde, ist Herrn Dr. R. nicht bekannt. Wenn ich es richtig verstanden habe, ging es bei dieser Studie um eine Gruppe von Frauen mit einem Mammakarzinom, die nach ihrer OP mit einem Bisphosphonat (welches ist nicht bekannt) behandelt wurden. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe sollen bei den Frauen, die eine Infusion erhalten haben, wider Erwarten vermehrt Knochenmetastasen aufgetreten sein.
Des weiteren führt Herr Dr. R. folgende Gründe an, die gegen eine prophylaktische Behandlung sprechen:
1. Es gibt keine Studie, die nachweist, dass eine vorbeugende Behandlung mit Zometa für den Patienten einen Vorteil erbringt.
2. Kurzinfusionen (3 Infusionen in 3 Monaten) machen keinen Sinn, da die Wirksamkeit nicht ein Jahr lang anhält, sondern sehr viel schneller abnimmt.
3. Zometa-Infusionen können sehr schwere Nebenwirkungen haben. Diese Nebenwirkungen sind weitaus schlimmer als bei Aredia. [Zu den von ihm verspürten Nebenwirkungen berichtete Uwe am 14.6.2002. – Ed]
4. Prophylaktische Behandlungen mit Zometa werden nicht von den Kassen bezahlt.
Es mag viele Argumente geben, die gegen eine vorbeugende Behandlung mit Bisphosphonaten sprechen. Ich möchte jedoch einen Punkt zur Diskussion stellen, der m. E. für eine frühzeitige "Knochenversiegelung" spricht. Laut Aussage von Herrn Prof. Dr. H. aus Jena zeigen sich bei Patienten, bei denen nach einer OP der PSA-Wert erneut ansteigt, im Durchschnitt ca. 8 Jahre später nachweisbar Metastasen. Da diese sich meines Wissens vorrangig in den Knochen ansiedeln, ist eine vorbeugende Behandlung vielleicht doch sinnvoll.
Hansjörg berichtete am 21.3.2003:
Das Klinikum Mannheim führt eine Studie über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Intravenös verabreichtem Zometa (Zoledronsäure) 4 mg bei Patienten mit Prostatakrebs und Knochenmetastasen, die nicht mit Bisphosphonaten vorbehandelt sind, durch.
Die wichtigsten Einschlusskriterien:
1.) Histologisch bestätigte Diagnose eines Prostatakarzinoms
2.) Hormonbehandlung (medikamentöse oder chirurgische Kastration)
3.) Patienten müssen objektiv nachgewiesene Knochenmetastasen haben.
Die wichtigsten Ausschlusskriterien:
1.) Starke Knochenschmerzen, die starke Schmerztherapie mit zentral wirkenden Analgetika notwendig machen.
2.) Vorbehandlung mit einem Bisphosphonat
3.) Knochenbestrahlung oder therapeutische Behandlung mit Radioisotopen (wie Strontium 89) innerhalb der drei Monate vor Visite 2
Interessenten mögen sich bitte im Studiensekretariat bei Frau Koderer unter der Telefon-Nr. 0621/383-4973 melden!
Christian schrieb am 26.4.2004 im BPS-Forum:
am Wochenende erhielt ich den folgenden Bericht von Dr. Leibowitz, der alle angeht, die Infusionen mit Aredia oder Zometa erhalten. Am kommenden Freitag sollten mir zwei Zähne gezogen werden. Das habe ich erst mal abgesagt und werde weiter Vorabklärungen durchführen.
Bisphosphonate und spontane, unspezifische Knochennekrose
Seit Herbst 2003 beobachten Dr. Tucker und ich, dass eine ungewöhnlich große Zahl unserer Patienten Probleme mit ihren Zähnen haben. Typisch dafür ist, dass nach der Extraktion eines oder mehrerer Zähne Probleme mit der Wundheilung auftreten. Vor 2002 wurden in der medizinischen Literatur nur etwa 32 Fälle von Knochennekrose im Zusammenhang mit einer Chemotherapie berichtet. Knochennekrose bedeutet, dass die Knochenmasse sich reduziert und unspezifisch an einigen Stellen sich teilweise auflöst. Nur bei dreien dieser 32 Fälle waren die Knochen der Mundhöhle betroffen. Wir glauben nicht, dass es sich dabei um eine Komplikation der Chemotherapie handelt. Vielmehr glauben wir, dass es sich um eine Komplikation infolge der intravenösen Anwendung von Bisphosphonaten handelt, insbesondere von Aredia oder Zometa.
Ein Brief an den Herausgeber des Journal of Clinical Oncology, Volume 21, Nummer 22, vom 15. November 2003, Seiten 4253-4254 durch Cesar Migliorati berichtet von fünf Patienten mit spontaner Knochennekrose des unteren Teiles des Corpus mandibulae (unterer Kieferknochen) nach einer Zahnextraktion. Dieser Prozess wurde als medikamenteninduzierte unspezifische Knochennekrose bezeichnet. Dies ist der einzige Bezug zu dieser Situation, der in der medizinisch-onkologischen Literatur veröffentlicht worden ist.
Ein Brief von Robert Marx, D.D.S. [doctor of dental surgery (Doktor der Kieferchirurgie) – Ed] aus Miami, Florida, an das Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Volume 61, 2003, Seiten 1115-1118, an den Herausgeber gibt eine viel genauere Beschreibung dieses Problems. Er berichtet über 36 Fälle von sehr schmerzhaftem Offenlegen von Knochen im unteren oder oberen Kieferknochen oder in beiden, die nicht mehr auf operative oder medizinische Behandlung reagierten. Alle diese Patienten erhielten entweder Aredia oder Zometa. Keiner dieser Patienten hatte Prostatakrebs; 18 hatten Multiples Myelom (eine Art Knochenkrebs); 17 hatten metastatischen Brustkrebs und einer hatte Osteoporosis. Die meisten Patienten klagten über schmerzhafte offengelegte Knochen im unteren oder oberen Kiefer. Die Symptome ähnelten denen von dentalen Abszessen, Zahnschmerzen, entzündeten Stellen oder Osteomyelitis (Entzündung der Knochen). Die Entfernung der schmerzenden Zähne hatte offengelegte, nicht mehr heilende Knochen zur Folge. Dies war bei 28 der Patienten der Fall; die anderen acht verbleibenden entwickelten spontan eine Öffnung der Knochen.
Von Zometa weiß man, dass es sehr potente antiangiogene Aktivitäten entfaltet. Beide, sowohl Aredia wie auch Zometa wirken dadurch, dass sie die Bildung von Osteoklasten, die Knochenabbau zur Folge haben, behindern. Man vermutete, dass ein Teil dieser Behinderung infolge der antiangiogenen Wirkung zustande kommt. Es scheint, man muss erst einen Abbau der Knochen durch Osteoklasten erfahren, bevor ein Knochenaufbau durch Osteoblasten erfolgen kann. Durch die Behinderung der Osteoklasten unterbrechen Bisphosphonate diesen Prozess, mithin verhindert dies eine Stärkung der Knochen. Das ist die Hypothese, von der wir überzeugt sind.
Im Dezember 2003 meldeten wir unsere Bedenken der Firma Novartis, dem Hersteller von Zometa. Sie sagten uns, dass mehr als 2.500.000 Patienten weltweit mit einem oder beiden dieser Medikamente behandelt worden sind und dass nur in seltenen Fällen über diese Komplikation berichtet worden ist. Sie glauben, dass bisher noch niemand eine Verbindung zwischen dem Einsatz von Bisphosphonaten und dieser Komplikation nachweisen konnte, insbesondere da die meisten der Patienten auch zugleich chemotherapeutische Wirkstoffe oder Steroide erhalten haben.
Wir sprachen mit Dr. Jim Berenson, der ein national ausgewiesener Experte auf dem Gebiet des Multiplen Myeloms ist. Weil Multiples Myelom eine Art Knochenkrebs ist, besteht ein wesentlicher Teil der Therapie in der intravenösen Verabreichung von Bisphosphonaten. Tatsächlich wird eine häufigere Dosierung von Aredia und Zometa bei dieser Erkrankung angewendet. Auch er hat bei einer Anzahl seiner Patienten Zahnprobleme festgestellt, insbesondere mit der Wundheilung nach Zahnextraktionen. Im Januar 2004 änderte Novartis ihren Beipackzettel und schrieb, dass ihnen einige seltene Fälle von Knochennekrose berichtet worden sind, aber sie sind nicht sicher, dass Bisphosphonat die Ursache dafür ist. Wir sind der Überzeugung, dass diese Komplikation von Bisphosphonaten stammt, obwohl wir den Nachweis hierüber (noch) nicht führen können.
Im Februar 2004 sagte uns Dr. Berenson dass er eher zufällig herausgefunden hat, dass Patienten auf Bioxin XL 500 positiv reagieren, eine Pille zweimal am Tag über einen Zeitraum von 14 Tagen. Wir wenden diesen Ansatz mit oder ohne andere Antibiotika versuchsweise an.
Die beste Röntgen- oder Strahlenüberprüfung, die Knochennekrose nachweisen kann, ist das, was als dentaler Panorex-Einblick bezeichnet wird.
Dr. Berenson, Dr. Tucker und ich überweisen alle unsere Patienten zu einem Kieferchirurgen der UCLA, Dr. Alan Felsenfeld. Seine Telefon-Nr. in den USA ist 001 310 825 0834.
Wir empfehlen dringend, dass jeder unser Patienten, der mit Aredia oder Zometa behandelt wird, auf keinen Fall einer Zahnextraktion zustimmt, ohne dass er vorher mit uns gesprochen hat. Unsere übliche Empfehlung ist, ein Wurzelkanal-Verfahren anzuwenden um dann den Zahn ganz natürlich herausfallen zu lassen. Wenn einer unserer Patienten Knochennekrose entwickelt, müssen wir fast immer empfehlen, entweder zeitweise oder für immer die Anwendung von Aredia oder Zometa einzustellen.
Ich stellte fest, dass ich Aredia gegen den Prostatakrebs mindestens seit 1997 einsetze. In der Vergangenheit habe ich höhere Dosen von Aredia gegeben, als wir zur Zeit einsetzen. Trotzdem hatte ich niemals einen Patienten vor 2003, der diese Komplikation entwickelte. Zometa ist erst seit etwa zwei Jahren kommerziell verfügbar. Daher scheint mir eher Zometa als Aredia die wahrscheinlichere Ursache für diese Situation zu sein. Dr. Berenson stimmte diesem zu, sagte aber, dass er einige Patienten habe, die nur mit Aredia behandelt worden sind und auch diese Komplikation entwickelt haben. Darüber hinaus berichtet Dr. Marx in seinem Brief, dass 24 Patienten nur Aredia erhalten hätten.
Mitte Februar 2004 sprach ich mit unserer Zometa-Beauftragten, und sie sagte mir, dass bis vor einigen Wochen Dr. Berenson und unsere Gruppe die einzigen waren, die dieses Problem identifiziert hatten. Jedoch haben im Februar 2004 eine Gruppe in Miami und eine andere Gruppe in Long Island ebenfalls über dieses Problem berichtet. Die Dental Group in Long Island hat offensichtlich dieses Problem bei etwa 40 Patienten vorgefunden, die Gruppe in Miami bei 5 Patienten. Für uns ist es ganz klar, dass wir viel mehr solcher Fälle in den nächsten Monaten bis Jahren sehen werden.
Dies fasst den derzeitigen Stand des Wissens in Mitte Februar 2004 zusammen.
DR. BOB LEIBOWITZ & DR. STEVE TUCKER
(übersetzt von Christian Ligensa)
Dazu schrieb Hans-Helmut:
vielen Dank für Deinen Beitrag über den Zusammenhang zwischen Bisphosphonaten und Knochennekrosen.
Erwiesen sind ja die positiven Wirkungen von Zometa wie Knochenschutz, Metastasenschutz, Zytotoxizität und antiangiogentische Wirkung.
Da ich selbst Zometa-Infusionen erhalte, muss ich wohl rechtzeitig damit aufhören, bevor die Nebenwirkungen zu stark werden.
Eine diesbezügliche Medline-Recherche über den Zusammenhang von Aredia (Pamidronate) bzw. Zometa (Zoledronate) und Knochennekrosen (siehe unten) hat nichts neues gebracht, da keine Abstracts angezeigt werden.
Zufällig bin ich noch auf einen Artikel gestoßen, der einen Zusammenhang aufweist zwischen Aredia bzw. Zometa und einer toxischen Schädigung des Tubularsystems in den Nierenkörperchen (Glomuleri), was bei allen in der Studie untersuchten älteren Patienten (mit Multiplem Myelom) zu Nierenversagen mit Anstieg des Serum-Kreatinins geführt hat. Dabei wurde das Bisphosphonat maximal über 9 Monate in monatlichen Abständen intravenös verabreicht. Nach Absetzen des Bisphosphonates hat sich die Nierenfunktion weitgehend wieder regeneriert.
Hier der diesbezügliche Artikel, der an die Nieren geht:
Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int 2003 Jul;64(1):281-9 (ISSN: 0085-2538) Markowitz GS; Fine PL; Stack JI; Kunis CL; Radhakrishnan J; Palecki W; Park J; Nasr SH; Hoh S; Siegel DS; D'Agati VD
Department of Pathology, Columbia College of Physicians & Surgeons, New York, New York 10032, USA. gsm17@columbia.edu.
BACKGROUND: Renal failure and toxic acute tubular necrosis (ATN) may be seen following exposure to a variety of therapeutic agents. Zoledronate (Zometa) is a new, highly potent bisphosphonate used in the treatment of hypercalcemia of malignancy. We report the first clinical-pathologic study of nephrotoxicity associated with this agent.
METHODS: A cohort of six patients (four males and two females) with a mean age of 69.2 years received bisphosphonate therapy for multiple myeloma (five patients) or Paget's disease (one patient). In all patients, zoledronate was administered at a dose of 4 mg intravenously monthly, infused over at least 15 minutes, and the duration of therapy was mean 4.7 months (range, 3 to 9 months).
RESULTS: All patients developed renal failure with a rise in serum creatinine from a mean baseline level of 1.4 mg/dL to 3.4 mg/dL. Renal biopsy revealed toxic ATN, characterized by tubular cell degeneration, loss of brush border, and apoptosis. Immunohistochemical staining revealed a marked increase in cell cycle-engaged cells (Ki-67 positive) and derangement in tubular Na+,K+-ATPase expression. Importantly, although all patients had been treated with pamidronate prior to zoledronate, no biopsy exhibited the characteristic pattern of collapsing focal segmental glomerulosclerosis observed in pamidronate nephrotoxicity. Following renal biopsy, treatment with zoledronate was discontinued and all six patients had a subsequent improvement in renal function (mean final serum creatinine, 2.3 mg/dL at 1 to 4 months of follow-up).
CONCLUSION: The close temporal relationship between zoledronate administration and the onset of renal failure and the partial recovery of renal function following drug withdrawal strongly implicate this important and widely used agent in the development of toxic ATN.
Hier die schon zitierten Literaturstellen bezüglich Knochennekrosen:
Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg 2004 Mar;62(3):391-2 (ISSN: 0278-2391) Pogrel MA Comment On: Comment On: RefSource:J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep; 61(9):1104-7/PMID:12966490
Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003 Nov 15;21(22):4253-4 (ISSN: 0732-183X) Migliorati CA
Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003 Sep;61(9):1115-7 (ISSN: 0278-2391) Marx RE Comment In: Comment In: RefSource:J Oral Maxillofac Surg. 2003 Oct; 61(10):1238-9/PMID:14586868
Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J 2003 Dec;48(4):268 (ISSN: 0045-0421) Carter GD; Goss AN
Avascular necrosis of the jaws: risk factors in metastatic cancer patients. J Oral Maxillofac Surg 2003 Oct;61(10):1238-9 (ISSN: 0278-2391) Tarassoff P; Csermak K Comment On: Comment On: RefSource:J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep; 61(9):1115-7/PMID:12966493
Es ist also schon wichtig, den Nutzen der Bisphosphonate gegen die möglichen Gefahren abzuwägen und die angemessene Therapieentscheidung zu treffen.
Dr. Eichhorn meldete sich zum selben Thema am 19.5.2004:
Ich habe bei der Fa. Novartis nachgefragt und folgende Stellungnahme bekommen:
„Kürzlich erschienen Berichte über das Auftreten von Kiefer-Osteonekrosen bei Tumorpatienten. Diese Berichte stammen vorwiegend von Kieferchirurgen aus den Vereinigten Staaten und beziehen sich auf Patienten, die in Verbindung mit diversen anderen Tumortherapien mit Bisphosphonaten, darunter auch Zometa® (Zoledronsäure) und Aredia® (Pamidronat), behandelt wurden.
Für das Auftreten von Kiefer-Osteonekrosen sind zahlreiche Risikofaktoren dokumentiert, unter anderem eine Tumordiagnose, Begleittherapien (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Behandlung mit Corticosteroiden), lokal begrenzte Strahlentherapie, Zahnextraktion, Anämie, fortgeschrittene Erkrankungen, schlechte Zahngesundheit (Parodontose), Koagulopathien [Störungen der Blutgerinnung – Ed] und bestehende Osteomyelose des Kiefers [Zersetzung des Kieferknochens – Ed]. Bislang sind Berichte über Kiefer-Osteonekrosen bei Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure und Pamidronat behandelt werden, sehr selten. Auch nach Gabe oraler Bisphosphonate gibt es Spontanberichte über Kiefer-Osteonekrosen.
Novartis arbeitet derzeit daran, die Ursache für die Entstehung von Kiefer-Osteonekrosen aufzuklären, indem schnellstmöglich alle hierfür relevanten Informationen zusammengetragen und gesichtet werden. Obwohl ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Gabe von Bisphosphonaten und dem Auftreten von Kiefer-Osteonekrosen nicht bewiesen ist, hat Novartis beschlossen, Informationen über Berichte von Kiefer-Osteonekrosen den Angaben zur Sicherheit von Zoledronsäure und Pamidronat in den Vereinigten Staaten hinzuzufügen. Auch in anderen Ländern arbeitet Novartis bereits mit den Gesundheitsbehörden zusammen, um auch dort die entsprechenden Änderungen einzufügen.
Außerdem wurde beschlossen, die Prüfärzte über diesen Sachverhalt zu informieren. Dies wird auch in Deuschland bei allen Prüfärzten, die an ZOMETA-Studien beteiligt sind, geschehen. Außerdem wird eine Patientenzusatzinformation an die Prüfärzte verschickt.
Wir haben das Schreiben an die Prüfärzte und ein Fact-Sheet zur Osteonekrose als Anlagen beigefügt.
Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Osteonekrosen und der Gabe von Bisphosphonaten bzw. ZOMETA konnte bisher nicht belegt werden und scheint, wenn überhaupt, ein generelles Thema für alle Bisphosphonate zu sein“.
Dr. Strum hat bisher bei Prostatakrebs–Patienten mit Osteoporose oder Knochenmetastasen noch nicht von der Therapie mit Zometa abgeraten, weil die Vorteile einer Behandlung (Reduzierung der Frakturgefahr, Antiangiogenese, Verzögerung von Knochenmetastasen, Schmerzlinderung) immer noch die Risiken überwiegen.
Urologe fs schrieb am 29.7.2004:
beim Stöbern habe ich eine Beschreibung von Uwe Peters und seiner Erfahrung mit Zometa gelesen – dazu möchte ich etwas sagen.
1. die Gabe von 4 mg in 100 ml Flüssigkeit ist aus heutiger Sicht falsch. Ich gebe das Medikament immer in 1000-ml-Infusion, und seitdem habe ich nicht ein einziges Problem mehr mit Komplikationen gehabt.
2. Sein Statement, dass WEGEN der Infusion sein PSA angestiegen war, ist subjektiv, und wissenschaftlich nicht begründbar – ich würde sagen, das PSA ist TROTZDEM angestiegen, das wäre korrekt.
Dieter V kommentierte dies einen Tag später:
Wir haben bereits seit langem die Information, dass die Infusion von Zometa nicht wie in der Anleitung vorgesehen, in 15 Minuten, sondern erheblich langsamer in 45 Minuten erfolgen soll. Auch damit sind die sonst üblichen Nebenwirkungen vermieden. Diese Information habe ich bisher stets weitergegeben.
Wahrscheinlich kommt Ihr Rezept mit 1000 ml Infusionslösung im Endeffekt aufs gleiche hinaus.
Dazu noch einmal Urologe fs:
Es kommt nicht ganz gleich, denn nicht die Zeit ist so sehr entscheidend, sondern die Flüssigkeitsmenge. Wir erreichen dadurch einen Schutz der Niere, zumal die meisten Menschen eh' nicht genügend trinken.
Am 9.10.2004 ergänzte fs abermals:
...ich habe auch schon einmal geschrieben, dass diese Männer [d. h. solche, die bei der ersten Zometa-Verabreichung besonders starke grippeähnliche Symptome verspüren – Ed] in der Regel auch die besten PSA-Abfälle zu verzeichnen hatten, so dass meine persönliche Theorie auch dahingeht, dass das Fieber dann u. a. durch eine Rhexis (d. h. massives Sterben von PK-Zellen) verursacht wird.
Peter s. schrieb am 1.8.2004:
ich bekomme seit Oktober 2003 Zometa in einer 250-ml-Lösung in 30 Minuten, anschließend 500 ml Kochsalzlösung in 45 Minuten und empfinde keine Nebenwirkungen, außer nach dem ersten Mal. Ich habe seit Oktober 1996 Prostatakrebs mit Knochenmetastaten.
Siegbert fragte am 1.11.2004, an den Urologen fs gerichtet:
Nach erheblichen Nebenwirkungen nach 1. Infusion habe ich mir die 2. Infusion in 1000 ml Lösung geben lassen. Die Nebenwirkungen waren geringer.
Der Onkologe teilte mir heute jedoch mit, dass seine Nachfrage bei Novartis ergeben habe, dass die von Zometa erwartete Wirkung bei so starker Verdünnung und zu langer Infiltrationszeit nicht mehr gegeben sei.
Können Sie diese Aussage klären ?
Urologe fs antwortete einen Tag später:
Die Aussage, dass Zometa in der Verdünnung nicht wirken soll, ist nicht nachvollziehbar, solange die Lösung chemisch stabil ist (habe mir das von Novartis bestätigen lassen).
70 % des Zoledron binden in den ersten 10 min. an das Hydroxylapatit des Knochens, 30 % werden über die Nieren ausgeschieden. Hier kann es zu Calciumausfällung kommen und die Nierenkanälchen (Tubuli) verstopfen. Deshalb ist die erhöhte Flüssigkeitsmenge ein zusätzlicher Schutz für die Nieren, um das Calcium "herauszuspülen".
Ein längerer Infusionszeitraum mit wenig Flüssigkeit ist dem nicht gleichwertig!
Andreas berichtete am 4.11.2004 über seine Erfahrung:
ich habe vorgestern meine erste Zometa-Infusion bekommen, in einem Liter über gut anderthalb Stunden (offenbar wegen eines Missverständnisses zwischen Schwester und Arzt, der es in einer Stunde verabreichen wollte). Trotzdem habe ich ca. 20 Stunden später erste Grippesymptome bemerkt und habe heute Fieber und Gliederschmerzen. Ein Indiz dafür, dass Zometa auch bei längerer Infusionsdauer zu wirken scheint, oder?
Thomas schrieb am 12.2.2005, dass er Zometa verabreicht haben möchte:
Insbesondere weil ich schon Osteoporose habe, und diese jetzt während meiner DHB noch verschlimmert wird. Ich habe vergeblich versucht es zu bekommen. Es ist aber leider so, dass weder mein Uro noch mein Orthopäde mir Zometa verschreiben wollen. Ich befürchte auch, dass ich es nicht vertrage. Anstatt Zometa habe ich jetzt Fosamax genommen, und vertrage es leider nicht. Schmerzen im rechten Oberbauch (Leber?) Übelkeit und Schwindel. Dieser Schwindel ist auch nachts da und lässt mich nicht schlafen. Nach einer Woche Fosamax habe ich diese wieder abgesetzt und es wurde mir innerhalb von zwei Tagen besser.
Ich vermute, dass die vielen starken Medikamente einfach zuviel für meine Leber sind. Proscar,Casodex u. Trenantone vertrage ich relativ gut. Wäre es denkbar, dass ich während der DHB für den Knochenschutz nur Calcium und Vitamin D3 nehme. und nach der DHB zusätzlich Fosamax nehme? Oder was würden Sie mir in meiner Situation empfehlen ?
Urologe fs antwortete am selben Tag:
Speziell Zometa ist nicht nur gegen die Osteoporose, sondern wirkt sich zusätzlich günstig auf das PK aus. Es belastet als Infusion mehr die Niere als die Leber. Dass die Kollegen es Ihnen nicht geben, kann ich nicht verstehen!
Und Hans-Helmut schrieb:
Ein Tipp: such Dir einen Onkologen, der Dir Zometa verabreicht. Eigene Erfahrung: Mein Onkologe gibt mir Zometa (ca. alle dei Monate), obwohl bei mir keine Knochenmetastasen nachgewiesen sind (dann würde man sowieso Zometa bekommen). Zwei Bedingungen hat der Onkologe hierfür gestellte:
  1. Attest vom Orthopäden wegen Osteoporose

  2. Attest vom Gastroenterologen wegen Unverträglichkeit von oral einzunehmenden Bisphosphonaten (hier Fosamax).

Beim Gastroenterologen musst Du ggf. eine Gastroskopie [Magenspiegelung – Ed] über Dich ergehen lassen – wegen Schädigung der Schleimhaut durch Fosamax.
Peter hatte am 30.3.2005 um Erfahrungsberichte mit Zometa gebeten; Jürg schrieb darauf am selben Tag:
Hier nun also ein Erfahrungsbericht, wie Du es gewünscht hast. Ich bekomme Zometa seit September 2004 in Abständen von drei Monaten und hatte mit meinem Urologen vereinbart, ihm über die Nebenwirkungen zu berichten, weil wir vom Verabreichungsschema des Herstellers abwichen und Zometa in größerer Verdünnung und vor allem mit längerer Infusionsdauer zur Anwendung brachten. Die (gegenüber meinen Patientenberichten zuhanden des Urologen leicht gekürzt dargestellten) Ergebnisse:
1. Infusion September 2004
Dosis: 4 mg in 100 ml in 0,9 % Natriumchloridlösung (hätten eigentlich 250 ml sein sollen; Irrtum der Klinik, den ich zu spät bemerkte).

Infusionsdauer: ca. 65 Minuten
Nebenwirkungen:
Tag der Infusion: Keine Nebenwirkungen.
Tag nach der Infusion: mit Grippesymptomen vergleichbare leichte Muskelschmerzen, wechselnd in verschiedenen Körperpartien. Drei Tabletten Alcacyl auf den Tag verteilt eingenommen.
Tag nach der Infusion: abends spät Fieberschub bis 38,7° und leichter Schüttelfrost; 2 Aspirin.
Tag nach der Infusion und weitere Entwicklung: Nach gut durchschlafener Nacht am Morgen Fieber auf 37,6° zurückgegangen. Mittags praktisch keine Beschwerden mehr. Es blieben (neben einem gewissen leichten Ziehen im Hüftgürtel) einzig diffuse Knochenschmerzen, vor allem in den Fingern, wo es sich eine von meiner Mutter ererbte Arthrose gemütlich macht, die aber laufend abgenommen haben und nach einigen Tagen vorerst nur noch am Morgen spürbar waren und dann ganz verschwanden.
2. Infusion Dezember 2004
Dosis: 4 mg in 250 ml in 0.9 % Natriumchloridlösung
Infusionsdauer: ca. 75 Minuten
Nebenwirkungen:
Tag der Infusion: Keine Nebenwirkungen.
Tag nach der Infusion: Nach gut durchschlafener Nacht Abgeschlagenheit bis gegen Mittag. Nausea [Übelkeit – Ed] ca. um 09:30. Keine Schmerzgefühle. Abends leichte Temperatur.
Tag nach der Infusion: Keine Nebenwirkungen.
Tag nach der Infusion und weitere Entwicklung: Keine Nebenwirkungen.
3. Infusion März 2005
Dosis: 4 mg in 250 ml in 0,9 % Natriumchloridlösung
Infusionsdauer: ca. 60 Minuten.
Keine nennenswerten Nebenwirkungen.
Helmut (i) schrieb:
Ich habe im Januar und Februar 2005 je eine Zometa-Infusion bekommen (die dritte und letzte kommt in Kürze). Meine Ärztin wählte eine Infusionszeit von 3 Std.(!). Das mag etwas übertrieben sein, aber ich meine, der Zeitaufwand lohnt sich, denn ich hatte nicht die geringsten Nebenwirkungen und fühlte mich auch hinterher pudelwohl.
Horst 1 am selben Tag:
ich habe ein Jahr lang, alle drei Wochen die Zometainfusionen bekommen. Immer mit 250 ml Kochsalzlösung und immer in 50 bis 60 Minuten. Dabei habe ich von Anfang an keinerlei Nebenwirkungen verspürt. Mein Onkologe gibt die Infusionen schon lange an seine Patienten und hat mit dieser Menge und Zeit immer gute Erfahrungen gehabt.
Heinz Kurt berichtete am 31.3.2005:
nach anfänglichen Problemen erhalte ich seit acht Monaten Zometa mtl. in 500 ml. G5-Glukoselösung über mindestens 60 Minuten und habe seitdem so gut wie keine Nebenwirkungen mehr. Laut telefonischer Rückfrage bei Novartis wird die Wirksamkeit dadurch nicht beeinflusst.
Guy schrieb am 3.1.2006:
Ich hatte mal Novartis eine E-Mail geschickt, ob man zu Zometa zusätzlich Calciumcitrat und Rocaltrol nehmen sollte. Eine Managerin des besagten Unternehmens schrieb einen Professor aus der Schweiz an, der dies bestätigte. Um die Knochen zu stärken, sollten zusätzlich zu Zometa auch täglich Calciumcitrat von Merckle 950 mg und Vitamin D Rocaltrol genommen werden, es sei denn, dass durch eine Metastase der Calciumgehalt im Blut zu hoch wäre. Einige Patienten nähmen zusätzlich Vitamin D3, da die aktive Form von Vitamin D zuerst den Vitamin-D-Spiegel im Blut sinken lässt. Übrigens kann der Vitamin-D-Spiegel wie auch der Calciumspiegel im Blut auch durch eine einfache Blutprobe bestimmt werden.
ray106 fragte am 15.6.2006:
Im alten Forum kam schon mal die Frage nach der Anwendung von Zometa prophylaktisch. Da die Mehrzahl der befragten Personen dazu rieten, habe ich mich nun dazu entschlossen. Mein Urologe hält eigentlich nicht viel davon, wenn keine Metastasen vorhanden sind. Nun aber die Frage, wie lange und oft soll es genommen werden. Mein operierender Prof meint ein Jahr monatlich. Wie im anderen Beitrag aufgeführt, gibt es eine Studie mit vier Jahren und alle drei Monate. Mein Urologe meint, wenn, dann monatlich für immer.
Urologe fs antwortete am selben Tag:
Die PROPHYLAKTISCHE Zometagabe wird dreimonatlich durchgeführt – Dauer: solange Hormontherapie gegeben wird, bzw. ein Jahr ohne HT.
samy schrieb am 15.2.2007:
Es ist wohlbekannt, dass Nebenwirkungen der Medikamente nur bei bestimmtem Patienten auftreten. Bekannt ist auch, dass Zometa-Nebenwirkungen "häufig" bei Patienten mit Niereninsuffizienz auftreten. Darauf hat der Urologe fs bereits im alten Forum wiederholt hingewiesen und zur Linderung zusätzliche Infusionslösung empfohlen. Im Klinikum Rechts der Isar wird Zometainfusion je nach Kreatininwert (der vor jeder Infusion zu messen ist) dosiert nach empfohlener Tabelle des Herstellers gegeben und (wie in meinem Fall) abgesetzt, sobald die Kreatininwert sich um 1 erhöht.
Dieter aus Husum schrieb am 28.4.2007 unter dem Betreff "Noch Knochenschutz nach Androgenentzug?":
Patienten mit Prostatakarzinom verlieren unter antiandrogener Therapie Knochenmasse – das Frakturrisiko wächst. Trotzdem erhalten nicht alle ein Bisphosphonat mit Beginn der Androgendeprivation. Ob sich eine spätere Knochenschutztherapie noch lohnt?
Zoledronat gilt als ein besonders potentes Bisphosphonat. Patienten mit Prostatakarzinom, die mit Beginn einer Androgendeprivation prophylaktisch diesen Knochenschützer ein Jahr lang alle drei Monate erhalten, verlieren nachweislich weniger Knochenmasse. Allerdings ist dieses Vorgehen in der Praxis keineswegs üblich. Empfohlen wird eher ein Monitoring der Knochendichte mit Bisphosphonat-Gabe erst bei nachgewiesenem Knochenschwund.
Eine placebokontrollierte Studie ging der Frage nach, was die prophylaktische Gabe eines Bisphosphonats innerhalb von zwölf Monaten nach Beginn der Androgendeprivation überhaupt noch bringt. Randomisiert erhielten 61 Patienten mit Prostatakarzinom ohne Knochenmetastasen ein Jahr lang Zoledronat (4 mg intravenös alle drei Monate) und 59 Placebo.
Unter Gabe des Bisphosphonats war die Knochendichte im Vergleich zu Placebo nach einem Jahr signifikant höher: am Schenkelhals um 3,6%, an der Hüfte um 3,8% und an der Lendenwirbelsäule um 6,7%. Der Effekt war unabhängig davon, ob die Zoledronattherapie im ersten oder zweiten Halbjahr nach Beginn der Androgendeprivation eingeleitet worden war. Der antiresorptive Effekt des Bisphosphonats war auch an den Knochenumsatzmarkern ablesbar: Knochenspezifische alkalische Phosphatase und N-Telopeptid gingen unter Zoledronat signifikant zurück, während sie unter Placebo signifikant anstiegen. Die Knochenschutztherapie war gut verträglich; mandibuläre Osteonekrose und Nierenfunktionstörungen wurden im Laufe des Behandlungsjahres nicht beobachtet.
Fazit: Die prophylaktische Gabe von Zoledronat innerhalb eines Jahres nach Beginn einer Androgendeprivation ließ bei Patienten mit Prostatakarzinom nach zwölf Monaten die Knochendichte zu und die Knochenumsatzmarker abnehmen. Da eine antiandrogene Therapie oft mehrere Jahre dauert, sollte der Effekt des Bisphosphonats auch in Langzeitstudien überprüft werden.
Slawek102 fragte am 6.1.2010:
- stimmt es, dass bei einer Zometabehandlung alle sechs bzw zwölf Wochen eine Pause erforderlich ist?
- welche Voraussetzungen muss man erfüllen, um eine Pause zu bekommen?
- wie lange dauert so eine Pause und wann muss man die beenden?
- soll ich während der Behandlung zusätzlich Calcium-Tabletten nehmen?
Werner j antwortete am 8.1.2010:
Von einer regelmäßigen Pause bei der Zometa-Behandlung ist mir nichts bekannt.
Nach RPE im Januar 2002 (Gleason 4+5) und Bestrahlung im Sommer 2002 bekomme ich wegen erster Knochenmetastasen seit März 2007 eine monatliche Zometa-Infusion, die ich gut vertrage. Da mein Kreatininwert in dieser Zeit aber von 1,0 auf jetzt 1,46 angestiegen ist (Grenzwert 1,1 oder >55 Jahre 1,4), habe ich bei der Firma Novartis um Rat gebeten. Ich erhielt die klare Aussage, dass eine Verlängerung zwischen den Infusionen, bisher jeweils vier Wochen, nicht sinnvoll sei. Ich solle eher eine Zometa-Pause einlegen, bis sich der Kreatininwert wieder zurückgebildet habe.
Da unbekannt ist, wie lange das dauern könnte, habe ich [...] mit meinem Arzt die Alternative Bondronat besprochen, die auf Antrag durch meine ges. KK auch genehmigt wurde. Die erste Infusion soll noch im Januar sein.
Ich schließe aus der Empfehlung von Novartis, dass Pausen zwischen den Zometa-Infusionen nicht ratsam sind.
Am 9.1.2010 ergänzte Werner j:
Von Novartis erhielt ich auf meine Anfrage hin am 22. 9. 09 eine längere Mail. Die wesentlichen Aussagen zu Kreatininwert – mein Hauptproblem – und Infusionspausen siehe hier:
"Zometa wurde in einer Vielzahl von klinischen Studien untersucht und deshalb konnten hilfreiche Erkenntnisse zum Thema Nierenverträglichkeit gewonnen werden. Aus Langzeituntersuchungen weiss man zum Beispiel, dass Beeinträchtigungen der Nierenfunktion häufig vorrübergehend sind und sich die Nieren somit erholen können. In den Studien mit Zometa wurde eine Therapiepause eingelegt, sofern die Patienten in Ihren Serum-Kreatininwerten über einen bestimmten Wert angestiegen waren. Bei den Patienten, die initial einen Ausgangswert von < 1,4 mg/dl Serum-Kreatinin aufwiesen war ein Anstieg um < 0,5 mg/dl erlaubt,. Falls der Wert 0,5 mg/dl und größr waren, wurde eine Therapiepause eingelegt. In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zometa erst dann wieder erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen.
Sobald sich die Nierenfunktion erholt hat, sollte wieder im gewohnten monatlichen Therapieintervall fortgefahren werden. Prinzipiell ist von einer Verlängerung der Infusionsintervalle abzuraten, denn aus Studien ist bekannt, dass sich dadurch die Gefahr für eine Skelettkomplikation wie z. B. pathologische Frakturen nahezu verdoppelt."
(In meinem Fall stieg der Kreatininwert von ursprünglich 1,0 auf jetzt 1,46 an).
Nun ist wohl die Frage, wie lange es dauert, bis sich "die Nierenfunktion erholt" hat, wohl kaum in wenigen Wochen. Und was geschieht im Körper in dieser sicher längeren "Pause", wenn bereits verlängerte Infusionsintervalle zu "verdoppelten Skelettkomplikationen" führen können?
Ich habe darum mit meinem Urologen und der KK vereinbart, auf Bondronat umzusteigen. Vielleicht auch nur vorübergehend, bis sich die Nierenfunktion tatsächlich verbessert hat; man wird sehen.
Peter F. fragte am 26.11.2010 unter dem Betreff "Zahnentfernung unter Zometabehandlung":
Bei mir haben sich vor einigen Wochen mehrere Backenzähne entzündet und vereitert, daraufhin bin ich in die Kopfklinik/Mund-Kiefer-Chirugie Heidelberg zur Untersuchung gegangen. Diese haben festgestellt,dass viele meiner Zähne locker sind und mir empfohlen zwei Backenzähne unter intravenöser Anbiotikumgabe zu entfernen und mit einer plastischen Deckung zu versehen. Daraufhin begab ich mich am 12.11.10 in stationäre Behandlung, um die OP durchführen zu lassen. Nach drei Tagen Antibiotikumgabe kamen die Ärzte zur Erkenntnis, die Zähne vielleicht doch lieber zu erhalten, und veranlassten eine Untersuchung einer Spezialistin für Paradontitis, die mir nach der Untersuchung mitteilte, eine Paradontitisbehandlung zu machen. Eine Stunde später teilte sie mir nach Rücksprache mit Ihrer Chefin mit, es gäbe doch keinen Sinn, die Zähne zu erhalten, und es wäre besser, die Zähne zu ziehen, und übergab mich wieder ihren chirugischen Kollegen.
Diese machten weitere Röntgenbilder und eine Kopf-CT und kamen danach zur Erkenntnis, fünf Backenzähne und die beiden Weisheitszähne zu entfernen. Sie klärten mich auf, dass durch diesen Eingriff eine Kiefernekrose entstehen kann. Da sich gleichzeitig mein PSA-Wert von 39 µg/l auf 91,3 µg/l erhöht hat, müssten wir laut meinem Onkologen wieder mit einer Therapie beginnen. Ich stehe deshalb vor einer schweren Entscheidung: zuerst Zähne oder Therapie (Estramustin).
Wer hat hier eine ähnliche Erfahrung gemacht?
Hans-J. antwortete am selben Tag:
Du bist in einer sehr schwierigen Situation.
Anhand deiner Werte - hier besonders CRP [C-reaktives Protein, ein Entzündungsparameter – Ed] - muss doch jedem Arzt klar sein, dass Entzündungen im Körper vorliegen müssen. Die Leber wurde dabei besonders beachtet. So weit so gut. Aber jede Entzündung mit PCa ist möglichst auszuschalten. Aber es wurde kein IgM [Immunglobulin M, ein Antikörpermolekül – Ed] und auch kein I-CTP-Wert [hier ist unklar, was Hans-J. damit meinte – Ed] bestimmt, um die Entzündungen im Bereich PCa zu konkretisieren oder anderen Entzündungsherden zuzuordnen.
Das hilft dir jetzt aber nicht weiter.
Bei mir stand auch eine Zahnsanierung an unter Zometa. IgM war hoch. zwei Backenzähne wurden geöffnet, die Paradontose beseitigt, seitlich im Zahnfleich eine Öffnung gemacht und Medikamente eingebracht in kurzen, zeitlichen Abständen. Es gelang die Sanierung ohne Entfernung durchzuführen. Die Entzündungsparameter fielen auf Normalwerte, erstaunlich schnell.
Die Zahnklinik empfahl den Wechsel von Zolodronsäure auf Ibandronatsäure. Dem folgte ich. Also Zometa raus und Bondronat rein.
In deinem offenbar größeren Sanierungsbereich der Zähne würde ich zweigleisig fahren. Sanieren – mit hohem zeitlichen Aufwand, um die Entzündungsherde zu minimieren – unter gleichzeitiger Therapie des PCa.
Urologe schrieb am 11.12.2011 in einem thread, in dem es um Zometa im Vergleich zu Denusomab ging:
Einen Vorteil hat Zometa gegenüber Denusomab: Zometa hat zusätzlich direkt eine apoptotische (krebszelltötende) Wirkung auf das PCA – vor Allem bei höheren Gleason-Scores; dieser Effekt konnte bei Denusomab bisher nicht nachgewiesen werden.
LowRoad war einen Tag später anderer Meinung:
Ja, ein immer wieder gehörter Mythos, leider falsch oder zumindest unbelegt. "...The idea of using bisphosphonates to prevent skeletal complications in early castrate-naïve metastatic disease is very attractive. Although such treatment is indicated in other cancers, no available data currently support the use of bisphosphonates at the time of bone metastases in pca patients not yet failing castration..."
Bei Brustkrebs scheint die Sache eindeutiger zu sein: "...Bisphosphonate wirken nicht nur auf das Knochengewebe, sondern verbessern auch das krankheitsfreie Überleben beim Mammakarzinom. Das belegen neuere Studiendaten (ABCSG-12-, ZO-FAST-, AZURE-Studien)..."
Im Gegensatz zu z. B. Brustkrebs scheint die Wirkung bei PCa geringer zu sein. Weder CLODRONATE (Bonefos®)(MRC Pr04 trial) noch ZOMETA® (Zometa 704 trial) konnten das Auftreten von Knochenmetastasen bei Hochrisikopatienten verzögern. Ich sehe da keinen Hinweis auf "apoptotische Wirkung". Sind Knochenmetastasen erst mal vorhanden, kann ZOMETA® jedoch die SREs (Skelettkomplikationen) deutlich verzögern und zeigt damit dann auch einen kleinen Überlebensvorteil: "...Delayed Time to First SRE by > 5 months, increased overall Survival by 2.6 months..."
Selbst überzeugte ZOMETA®-Fans, wie z. B. Ulf. W. Tunn, die sehr vehement die Antitumorwirkung von ZOMETA® proklamieren, zeigen, dass DENOSUMAB (PROLIA®/XGEVA®) bei PCA zu einer deutlichen Verzögerung von SREs beiträgt. Er stellt die DENOSUMAB-Studie zwar etwas in Frage, behauptet aber auch nicht, dass Denosumab, dem keine "apoptotische Wirkung" nachgesagt wird, schlechter wäre.
Andere Papers beschreiben den DENOSUMAB-Vorteil neutraler. Das verwundert nicht, wenn man sich vergegenwärtigt, in welch mannigfaltiger Weise der RANK-Ligand in die Knochenstoffwechsel-Signalwege involviert ist. So konnte in einer Phase-II-Studie gezeigt werden, dass DENOSUMAB die Knochenumbaumarker und die SREs nochmals dämpft, selbst wenn die Patienten mit ZOMETA® vorbehandelt wurden:
"..A randomized phase-II open-label trial reported the effects of denosumab on bone turnover markers and skeletal events in patients with bone metastases and increased NTX despite previous treatment with zoledronic acid. A subset analysis of the 50 pca patients enrolled showed that those treated with denosumab had a greater reduction in ntx levels (32% vs. 84%) and fewer skeletal complications (3% vs. 19%). Overall toxicity appeared to be very low, and because the drug can be delivered subcutaneously, it promises to be convenient...".
Urologe entgegnete am selben Tag:
Studien sind eines, das Andere meine Beobachtungen, dass wir vor Allem bei Patienten mit Akutphasereaktion bei ersten Gaben einen rasenden PSA-Abfall haben, der allein mit der Hormontherapie nicht erklärt werden kann.
5400 -> 10 in 2 Wochen (Gleason 10)
140 -> 2 in einer Woche (Gleason 8)
1800 ->7 in 3 Wochen (Gleason 8)
1100 -> 0.1 in drei Monaten (Gleason 9) und jetzt nach zehn Jahren immer noch bei PSA 7.
Solche Abfälle habe ICH immer nur MIT Zometa gesehen ..... und da können die Leute schreiben, was sie wollen und herumtheoretisieren und philosophieren wie sie wollen, die Praxis zeigt sich anders, wird nicht immer durch Studien abgebildet.
Ich habe bisher ca. 15.000 PCA-Patienten betreut und begleitet - wer noch?
Das interessierte knut.krueger, am selben Tag fragte er:
Ihre Beispiele klingen interessant, aber wie ist es weiter gegangen? Waren die Erfolge nachhaltig oder nur Pyrrhussiege?
Urologe antwortete bereitwillig:
Fall 1 ist noch frisch bei mir - sind im Moment bei PSA 1,9 - Sie wissen, der tiefste erreichte Wert bestimmt oft die Langzeitprognose
Fall 2 ist aus persönlichen Gründen aus meiner Stadt weg
Fall 3 seit sieben Jahren bei mir, Nadir war 0,01, derzeit seit 14 Monaten in Therapiepause und bei PSA 5
Fall 4 seit 10 Jahren bei mir, Nadir < 0,01, aktuell Taxotere, darunter aber PSA 1,0 und reif für eine neue Therapiepause.
Aber jeder Verlauf ist anders, und wie ein Navigationssystem muss man bei jeder Nachuntersuchung neu entscheiden, ob man noch auf dem richtigen Weg ist oder ob ein "Stau zu erwarten ist" und deswegen ein scheinbarer Umweg besser zum Ziel führt. Deswegen gibt es keine Universalrezepte, sondern nur viel Fingerspitzengefühl (schon unterstützt durch Wissenschaft, Erfahrung, Leitlinien (aber nicht nur) .....).
LowRoad schrieb am 14.12.2011:
Leider sind diese Praxisbeispiele nur Evidenz-Level 4 (Expertenansicht), haben nicht die Aussagekraft einer Vergleichsstudie. Dass der PSA-Wert abfällt ist erfreulich, aber dass dafür ZOMETA® erforderlich wäre, oder ob es auch DENOSUMAB getan hätte, bleibt unbeantwortet. Vielleicht liegt auch in der gleichzeitigen, oder zumindest alternierenden Behandlung mit ZOMETA® und DENOSUMAB eine Option? "...Furthermore, in vitro studies have demonstrated that zoledronic acid stimulates OPG production by primary human osteoblasts, suggesting that zoledronic acid and RANKL inhibitors may function synergistically..."
Der Knochenstoffwechsel bei vorhandenen Knochenmetastasen ist kompliziert, bietet aber auch zunehmend Eingriffsoptionen.
Ein NATURE-REVIEWS Artikel kommt zu dem Ergebnis, dass "...The researchers identified no change in overall survival, disease-free survival, radiological response or serum PSA following bisphosphonate treatment.." allerdings war der Langfristeffekt dann wohl doch wieder positiv: "...However, follow-up data from two aligned Medical Research Council randomized trials (PR04 and PR05) revealed that treatment with clodronate increased overall survival in men with CRPC and MBD [castration resistent prostate cancer and metastastic bone disease – Ed] - the predicted 5-year survival was 21% in the placebo group and 30% in the treatment group..."
Wie auch ich immer mal wieder anmerke, kommen auch die Verfasser zu der Meinung, dass das Timing entscheidend ist. Zu frühe Gabe von Bisphosphonaten, als präventive Massnahme gedacht, kann auch in die Hose gehen: "...By contrast, there was a negative trend in the overall survival of men with CRPC without MBD in the clodronate-treatment group - with a predicted 5-year survival rate of 80% in the placebo group and 78% in the treatment group..."
LowRoad schrieb am 18.3.2014:
Wieder mal der Versuch durch frühzeitige Gabe eines Bisphosphonates, hier Zoledronic Acid (ZOMETA®) Skelettkomplikationen (SREs) oder sogar die Lebenszeit bei Prostatakrebspatienten in palliativer Situation positiv zu beeinflussen. Richard Bambury leitete dazu eine Studie, die immerhin 645 hormonsensitive Patienten in zwei Gruppen einteilte, randomisierte. Die erste Gruppe erhielt 4 mg ZOMETA® alle vier Wochen, die zweite Gruppe erst bei Ausbildung einer Kastrationsresistenz. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von Knochenkomplikationen war
31.9 Monate in der ZOMETA Gruppe
29.8 Monate in der Placebo Gruppe
Das Gesamtüberleben und die Rate der Nebenwirkungen war in beiden Gruppen praktisch identisch.
CONCLUSION
In men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases, early treatment with zoledronic acid was not associated with lower risk for SREs.
Ich gehe mal davon aus, dass dieses Ergebnis auch bei Einsatz von Denosumab (XGEVA®) so ausgefallen wäre, und denke, dass besonders Patienten, die sehr gut auf die Hormonblockade ansprechen, also noch einen statistisch langen Lebensweg vor sich haben, vorsichtig mit dem frühzeitigen Einsatz von Bisphosphonaten bzw. Denosumab sein sollten!
Der Nachteil von ZOMETA im Vergleich zu DENOSUMAB ist, dass ZOMETA praktisch lebenslang im Knochen verbleibt. Ich hatte vor zwei Wochen eine Konsultation in der Bisphosphonatsprechstunde der UK-Mainz, wo ich mit den Ärzten besprochen hatte, ob es safe wäre einen Schneidezahn zu extrahieren. Eigentlich fühlte ich mich dazu im Stande, da ich schon etwa zwei Jahre kein Bisphosphonat/Denosumab mehr einsetze, und die Knochenmarker sich normalisiert hatten. Leider wurde das nach Röntgendiagnostik als zu riskant eingestuft. Die Aussage war, dass man solches Vorgehen ohne Not, frühestens nach fünf Jahren Bisphosphonat Pause in Erwägung ziehen könnte.
Franzxaver schrieb am 6.2.2018:
Ich stell hier die Frage nach eigenen Erfahrungen mit Zometa/Denosumab. Wird ja durchaus kontrovers diskutiert. Auch hinsichtlich Wirksamkeit (ich schreib mal vorsichtshalber dazu, dass ich das Basiswissen gelesen habe). Hat das jemand bei Knochenmetastasen genommen und Erfolge damit erzielt? Oder gibt es (neue) Studien dazu?
Urologe antwortete am selben Tag:
Beim Mammakarzinom (leider nicht beim PCA bewiesen) 16 % weniger Progress unter Zometa. Generell wird man zurückhaltender mit der Dosierung. Statt vierwöchentlich nur noch dreimonatlich. Und als Osteoporoseprophylaxe unter Hormontherapie reicht sogar einmal jährlich.
Und LowRoad schrieb:
Meiner Meinung nach ist Denosumab (Prolia®, XGEVA®) beim PCA mit Knochenmetastasen etwas wirksamer als Zometa®, aber auch etwas teurer. Es wird subkutan verabreicht, man muss also nicht eine halbstündige Infusion durchhalten.
Früher war man mal der Meinung, dass Zometa® Knochenmetastasen verhindern, ja sogar therapieren könnte. Dies ist definitiv nicht so! Weder ist die Zeit, bis sich Knochenmetastasen bilden, kürzer, noch ist die Progression mit Knochenmetastasen länger, wenn man diese Knochenabbaublocker nimmt. Es werden lediglich die Knochenkomplikationen (SRE) wie Brüche ect. verringert, was man nicht geringschätzen sollte!
Die sehr unerfreuliche Kehrseite der Medaille sind aber Kiefernekrosen, die praktisch kaum behandelbar sind. Diese treten statistisch nach etwa 5 Jahren Zometa/Denosumab-Gabe auf, weshalb ich diese Medikamente nicht in hormonsensitiven Stadien als sinnvoll ansehe – was heutzutage allgemeiner Konsens ist.
Will man den Knochenabbau während einer ADT im hormonsensitiven Stadium verhindern, sollte man eher an eine Kombination aus Vitamin-D, Kalzium und, ganz wichtig, den Erhalt des natürlichen Östrogenspiegels, denken. Leicht zu erreichen durch ein Östrogenpflaster, Estradot®, Estramon®, Estraderm® ect. Das aber nur, wenn keine nicht zu tolerierenden Schmerzen in den Brustdrüsen auftreten.
Das alles ist auch immer an der eigenen Langzeitprognose auszurichten. Bei statistisch 2 Jahren Überlebenswahrscheinlichkeit ist es herzlich egal was man macht, bei eher >10 Jahren müssen die Langzeitfolgen der eingesetzten Therapien deutlich höher gewichtet werden.
Nun zu Deiner eigentlichen Frage nach den eigenen Erfahrungen. Ich nehme Prolia®/Denosumab (weil ich es mir selbst spritzen kann) in der iADT-Therapiepause [iADT = intermittierende Androgendeprivationstherapie – Ed], und Östrogenpflaster in der iADT Therapiephase, ohne Prolia®/Denosumab. So ein antizyklischer Ansatz, streng experimentell.