Der Extrakt aus dem
Prostatakrebs-Forum von KISP
und BPS
Medikamente
– Calcitriol
- [Wer
an das synthetische Vitamin D Calcitriol denkt, dem kommt
automatisch der Markenname Rocaltrol® in den Sinn. Es gibt aber
ein preiswerteres Konkurrenzprodukt, KyraMed, mit praktisch
demselben Inhalt und derselben Wirkung (siehe die Seite
zu Medikamentenpreisen).
Siehe zu Calcitriol auch auf der
Seite über die Behandlung
von Metastasen – Ed]
- Manfred
schrieb am 2.2.2003:
-
über das Präparat Calcitriol wurde schon im Forum
berichtet. Unter
www.uni-essen.de/tumorforschung/news/data/2003-01-20-as-02.shtml
wird eine Untersuchung mit Calcitriol oral + Docetaxel an Patienten
mit hormonrefraktärem metastasierten Prostatakarzinom
vorgestellt.
-
[Da
wir nicht wissen, ob die genannte Web-Seite immer verfügbar
bleiben wird, hier der relevante Text: - Ed]
-
Calcitriol
oral + wöchentliches Docetaxel bei hormonrefraktärem
metastasierten Prostatakarzinom führte zu 81 % PSA-Abfall
und 53 % PR.
-
Calcitriol
in hoher Dosierung wirkt zytotoxisch auf Prostatakarzinomzellinien
und erhöht die Wirksamkeit von anschließend gegebenem
Docetaxel. 37 chemotherapienaive Patienten [d. h. Patienten,
die noch nie eine Chemotherapie bekommen hatten – Ed] mit
hormonrefraktärem metastasierten Prostatakarzinom erhielten
hochdosiert orales Calcitriol 0,5 µg/kg an Tag 1 verteilt auf
4 Dosen und Docetaxel [= TAXOTERE® - Ed] i.v.
(zusammen mit Dexamethason-Prämedikation) an d2 in
wöchentlichem Abstand. Die Patienten waren zuvor entweder
bildgebend progredient [die Krankheit war bei ihnen
fortschreitend – Ed] oder hatten in zwei
aufeinanderfolgenden Messungen einen PSA-Anstieg >50 %
gehabt.
-
4
Patienten hatten eine geringgradige, nicht behandlungsbedürftige
Hypercalzämie im Rahmen der Therapie, wobei jedoch keine
Patienten mit Hyperkalzämie oder Nierensteinen in der
Vorgeschichte bzw. deutlich erhöhtem Creatinin in die Studie
aufgenommen worden waren. Zusätzlich durften die Patienten
keine Thiazid-Diuretika in der letzten Zeit bekommen haben und keine
magnesiumhaltigen Antacida oder Gallensäurebinder einnehmen.
Sie waren angehalten, eine möglichst calciumarme Diät
einzuhalten und 12 Stunden vor und 3 Tage nach Einnahme viel zu
trinken.
-
30
von 37 Patienten erreichten einen PSA-Abfall - bei 59 % (22/37)
der Patienten >75 % - und 53 % der Patienten mit
bildgebend meßbarer Erkrankung (8 von 15) hatten eine
partielle Remission. Einige der Patienten mit letztendlich
PSA-Ansprechen hatten zunächst einen PSA-Anstieg bis maximal
30 %. Die mittlere Zeit bis zum Progress war 11,4 Monate. Von
den 7 Patienten ohne PSA-Ansprechen hatten 5 eine stabile Erkrankung
bis maximal 8,7 Monate. Diese Ansprechraten sind etwa doppelt so
hoch wie bei Chemotherapie mit Docetaxel alleine in vorherigen
Studien. Calcitriol alleine hatte in einer vorherigen Phase-I-Studie
- soweit dabei beurteilbar - nur eine geringe Aniti-Tumor Aktivität.
(as/Tumorklinik/20.01.2003)
- Wil schrieb am
3.2.2003:
-
Calcitriol hat eine Antikrebswirkung. Wie funktioniert das?
-
PK-Zellen haben nicht nur Androgenrezeptoren (AR), sondern auch
Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) - auch das noch:>)
-
Calcitriol ist 1,25-dihydroxyvitamine D3, die aktive Form des VitD.
-
Das Komplex VDR-Calcitriol bewirkt etwas im Zellkern, wodurch
gewisse Genen aktiviert werden, insbesondere das bekannte p21-Gen.
Die andere zwei bekannten Gene sind BCL-2 und p53. Gene steuern die
Produktion von Gen-spezifischen Proteinen. Wenn zum Beispiel das Gen
p21 aktiv wird, dann wird ein (gleichnamiges) Protein p21
produziert.
-
Ganz kurz über die Gene p53, BCL-2 und
p21:
----------------------------------------------------------
p53
(GOOD GUY) produziert ein p53-Protein, welches APOPTOSIS (Selbstmord
der Zelle) einleitet. Leider wird p53 leicht mutiert und in diesem
Fall findet kein Apoptosis statt. -
BCL-2 (BAD GUY) hemmt p53 in seiner Arbeit. Manchmal wird BCL-2 in
erhöhtem Maße produziert, und dies immer auf Kosten der
Produktion des p53-Proteins.
-
p21 (GOOD GUY) bringt den Zellzyklus zum ARREST (Stillstand), die
Zelle kann sich nie mehr teilen, obwohl sie noch lebt. (Am Rande:
Genistein soll p21
fördern).
----------------------------------------------------------
Was
macht nun der obengenannte VDR-Calcitriol-Komplex? -
Er erhöht die Produktion eines Proteins namens IGFBP-3 (IGF
binding protein-3), und dieses erhöht die Produktion von p21,
wodurch die PK Zellen arretiert (zum Stillstand gebracht) werden.
[Ref. 1].
-
Voraussetzung für diese Wirkung ist, dass die PK Zelle diese
VitD-Rezeptoren (VDR) hat. Leider gibt es unter den
androgenunabhängigen Zellen einige, die diese VDRn nicht
ausreichend haben. JEDOCH, mittels Substanzen wie Taxol, Taxotere,
Dexamethasone (Decadron), aber wahrscheinlich auch Bisphosphonate
kann die VDR-Produktion erhöht werden. Also, nebst der eigenen
Antikrebswirkung verstärken diese Substanzen die
Antikrebswirkung von Calcitriol. [Ref. 3]. Es ist in diesem Fall so,
dass zum Beispiel bei der Kombination Hochdosis Calcitriol und
Taxotere [Ref. 5, 6, 7] die Wirkung von Taxotere NICHT durch
Calcitriol verstärkt wird, sondern umgekehrt, Taxotere
verstärkt die Wirkung von Calcitriol, abgesehen von der eigene
Antikrebswirkung von Taxotere.
-
Die Vorgänge sind natürlich viel komplizierter als ich
oben mittels eines vereinfachten Models beschrieben habe. Zum
Beispiel beschreibt [Ref. 2], dass Calcitriol auch Apoptosis (statt
Arrest) bewirken kann durch seine Wirkung auf mehrere Gene.
-
Calcitriol kann auch gewisse Proteine hemmen, die Apoptosis entgegen
wirken in Zellen mit VDR (Rezeptoren) und damit auch Apoptosis über
die Mitochondrien (Lungen der Zellen) einleiten. [Ref. 3].
-
Heute hoffe ich (zum ersten Mal) meinen Serum-Calcitriol-Wert zu
bekommen. Dieser soll zwischen 40 und 140 nmol/l liegen. Wird wohl
stimmen, denn ich nehme (schon seit 1998) jeden Abend 0,5 Mikrogramm
Calcitriol.
-
REFERENZEN:
-
MICROBIOLOGISCHES
-
[1] Krishnan AV, Peehl DM, Feldman D.
Inhibition of prostate
cancer growth by vitamin D: Regulation of target gene expression.
J
Cell Biochem. 2003;88(2):363-71.
PMID: 12520538 [PubMed - in
process] -
[2] Guzey M, Kitada S, Reed JC.
Apoptosis induction by
1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in prostate cancer.
Mol Cancer
Ther. 2002 Jul;1(9):667-77.
PMID: 12479363 [PubMed - indexed for
MEDLINE] -
[3] Johnson CS, Hershberger PA, Trump DL.
Vitamin D-related
therapies in prostate cancer.
Cancer Metastasis Rev.
2002;21(2):147-58.
PMID: 12465754 [PubMed - in process] -
[49] Medeiros R, Morais A, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Oliveira
J, Lopes C.
The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in
the susceptibility to prostate cancer of a southern European
population.
J Hum Genet. 2002;47(8):413-8.
PMID: 12181642
[PubMed - indexed for MEDLINE]
----- -
KLINISCHES
-
[5] Beer TM, Hough KM, Garzotto M, Lowe BA, Henner WD.
Weekly
high-dose calcitriol and docetaxel in advanced prostate
cancer.
Semin Oncol. 2001 Aug;28(4 Suppl 15):49-55.
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11685729 [PubMed - indexed for MEDLINE] -
[6] Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, Egorin MJ, Lowe BA, Henner WD.
Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in metastatic
androgen-independent prostate cancer.
J Clin Oncol. 2003 Jan
1;21(1):123-8.
PMID: 12506180 [PubMed - indexed for MEDLINE] -
[7] ASCO 2002; Abstract 707
Androgen independent prostate cancer
(AIPC)
Hormone refractory prostate cancer (HRPC = AIPC)
RR =
Response Rate defined as at least 50% drop of PSA
Weekly
calcitriol @ 0.5 mcg/kg (day 1) + Taxotere @ 36 mg/m2 (day 2)
6
cycles in 8 weeks:
39 patients
77% RR and 59% > 75% PSA
reduction; 23% reached a PSA < 4.0
Median Duration of Response
(MDR) 10.32 months
Median Duration of Survival (MDS) not
reached
Conclusion: high-dose calcitriol may enhance the activity
of weekly Taxotere without significant increase in toxicity.
-
BEMERKUNG 1: Die Ansprechrate [RR] von Taxotere-Monotherapie ist bei
AIPC (HRPC) nahezu die gleiche wie bei Brustkrebs.
-
BEMERKUNG 2: Taxotere als Monotherapie spricht bei ungefähr
40 % der AIPC (HRPC) Patienten gut an (RR=40 %). In
Kombination mit Calcitriol erhöht sich die Ansprechrate auf
RR=70 %.
- Karl
stellte am 9.7.2004 eine direkte Frage an den Urologen fs:
-
Ein
Bekannter (ebenfalls PK`ler) empfahl mir kürzlich, zu meiner
Einnahme von Selen und Vitamin E, noch 1 x täglich
„Rocaltrol“ 50 µg zu nehmen. Weiterhin eine
zusätzliche Einnahme von min. 500 mg Kalzium, um den
Kalziumverlust durch die Einnahme von Rocaltrol, auszugleichen.
-
Mein
Hausarzt schickte mich zur Verschreibung zu meinem Urologe, dieser
lehnte eine Verschreibung mit der Begründung ab:
-
-
ohne Indikation (z. B. Nierenversagen) kann er mir Rocaltrol
nicht verschreiben
- normale Vitamin-D3-Präparate wären
genau so gut
- diese ganze Vitamin- und Vorsorge-Euphorie wäre
sowieso für die Katz (entweder man bekommt Metastasen oder man
bekommt sie nicht)
-
-
Was würden Sie denn anhand Ihrer Erfahrungen empfehlen?
-
Im
Internet habe ich im Informationsdienst bei ROCHE gelesen, dass man
bei der Einnahme von Rocaltrol keine zusätzlichen
Kalziumpräparate einnehmen darf.
-
-
Deckt sich das mit Ihren Erfahrungen?
-
-
Wenn ein Patient, mit PK, in Ihre Praxis kommt, was würden Sie
ihm als präventative Maßnahmen empfehlen?
- hier im
Forum habe ich viel über MCP gelesen, wäre das auch ein
Weg oder ist hiermit noch abzuwarten?
-
Zunächst
meldete sich am selben Tag Marco:
-
auch
wenn ich kein Urologe bin, sondern Mitstreiter gegen gemeinsames
Ärgernis, hier das Ergebnis meiner Recherchen und Erfahrungen:
-
Das
Rocaltrol (Calcitriol heißt die wirksame Substanz) ist absolut
sinnvoll zum Knochenschutz, braucht aber zur richtigen Wirksamkeit
Zometa (oder ein anderes Bisphosphonat, aber Zometa scheint das
beste zu sein) sowie zur Verhinderung weiteren Knochenabbaus 1 bis
1,2 g/d Kalzium (falls der Kalzium-Blutspiegel nicht zu hoch
ansteigt!), dazu 0,3 bis 0,5 g/d Magnesium, weil Ca/Mg immer in
einem ausgewogenen Verhältnis stehen muss.
-
Ferner
hat Calcitriol nur eine Halbwertzeit im Blut von drei Stunden und
zerstört vorhandenes Vitamin D3, so dass der größte
Teil des Tages Vitaminmangel herrschen würde, daher zusätzlich
4000 I.E. Vitamin D3 - hiervon raten die Hersteller ab,
notwendig ist es dennoch.
-
Der
angesprochene Urologe fs meldete sich am 11.7.2004:
-
Rocaltrol
frisst kein D3, sondern ist ein Stoffwechselprodukt des Körpers
aus D3, der auch dann noch funktioniert, wenn die Nieren das D3
nicht mehr umwandeln können (Nierenkranke). Deswegen addieren
sich D3 + Rocaltrol in der Wirkung, was zur Überdosierung
führt. Zum besseren Verständnis habe ich einige Fakten
zusammengetragen.
-
Rocaltrol
-
Vitamin-D3-Metabolit,
biologisch aktive Form von Vitamin D3, sog. D-Hormon.
-
Eine
Wirkungsverstärkung von Calcitriol wird durch die gleichzeitige
Verabreichung von Vitamin D und seinen Abkömmlingen (z. B.
Dihydrotachysterol) erwartet. Daher darf Rocaltrol nicht
gleichzeitig mit Vitamin D oder seinen Abkömmlingen verabreicht
werden.
-
Rocatrol
hat eine relativ kurze Wirkungsdauer (3 x tgl.).
-
Gelegentlich
können akute Symptome wie Anorexie, Kopfschmerzen, Erbrechen
und Obstipation [Verstopfung - Ed]
auftreten. Rocaltrol übt eine Vitamin-D-Wirkung aus, und
Nebenwirkungen äußern sich als Symptome einer
Vitamin-D-Überdosierung wie Hypercalcämie und
Hypercalcurie (erhöhte Calciumkonzentration in Blut und Harn).
Das gleichzeitige Auftreten von Hypercalcämie und
Hyperphosphatämie kann zu einer Weichteilkalzifikation führen,
die radiologisch nachgewiesen werden kann. Durch Überdosierung
hervorgerufene Hypercalcämien können über Wochen
andauern.
-
• Eine verminderte Wirkung von Rocaltrol
kann durch die gleichzeitige Gabe von Glucocorticoiden entstehen.
Glucocorticoide hemmen die Calciumaufnahme.
-
• Das Risiko einer Hypercalcämie
(erhöhte Calciumkonzentration im Blut) ist bei der
gleichzeitigen Einnahme von Thiazid-Diuretika und
Digitalis-Präparaten (herzwirksame Arzneimittel) gegeben. Bei
gleichzeitiger Einnahme von Digitalis-Präparaten ist Rocaltrol
vorsichtig zu dosieren, da bei diesen Patienten
Herzrhythmusstörungen durch die erhöhte
Calciumkonzentration im Blut auftreten können.
-
Zur
besonderen Beachtung:
-
Bei
allen Patienten, die Rocaltrol einnehmen, muss die Behandlung
laufend kontrolliert werden, um falschen Dosierungen vorzubeugen.
Wenn die optimale Dosis von Rocaltrol gefunden ist, soll das
Serumcalcium monatlich bestimmt werden. Sobald das Serumcalcium 1 mg
pro 100 ml (bzw. 0,25 mmol/l) über der Norm (im Durchschnitt 9
bis 11 mg pro 100 ml bzw. 2,25 bis 2,75 mmol/l) liegt, ist die
Behandlung ganz zu unterbrechen, bis ein normaler Calciumgehalt im
Blut erreicht wird. Absetzen zusätzlich verabreichten Calciums
kann für eine rasche Normalisierung der
Serumcalcium-Konzentrationen ebenfalls nützlich sein. Während
dieser Zeit muss das Serumcalcium sowie -phosphat täglich
gemessen werden. Nachdem Normalwerte erreicht sind, kann die
Behandlung mit Rocaltrol fortgesetzt werden, und zwar mit einer um
0,25 mg verminderten täglichen Dosis. Während dieser
Periode soll der Calciumspiegel im Serum mindestens zweimal pro
Woche bestimmt werden.
-
Rocaltrol
braucht 800-1000 mg Calcium zusätzlich.
-
Calcitriol
ist einer der wichtigsten aktiven Metaboliten von Vitamin D3. Dieser
Metabolit wird normalerweise in der Niere aus seinem Vorläufer,
25-Hydroxycholecalciferol (25-HCC), gebildet. Calcitriol fördert
die intestinale Calciumresorption und reguliert die
Knochenmineralisation. Bei Patienten mit ausgeprägter
Niereninsuffizienz, speziell unter chronischer Dialyse, nimmt die
Bildung von endogenem Calcitriol immer mehr ab und kann auch völlig
zum Stillstand kommen. Dieser Mangel spielt bei der Einstellung
einer renalen Osteodystrophie eine wesentliche Rolle.
-
Beim
Gesunden wird Vitamin D3 in der Leber zunächst in 25-(OH)-D3
und anschließend in der Niere zum aktiven Metaboliten
1,25-(OH)2-D3 (Calcitriol) umgewandelt. Nachgewiesen wurde eine
endogene renale Bildung des 1,25-(OH)2-D3 von ca. 0,8 bis 2,3
mmol/Tag (0,3 bis 1,0 mg/Tag); dies entspricht etwa der Tagesdosis
von 1,25-(OH)2-D3 (Calcitriol), die bei Patienten mit chronischer
Niereninsuffizienz substituiert werden muss.
-
Daraufhin trug
Marco am selben Tag nach:
-
meine "Weisheiten"
zu Rocaltrol (Calcitriol) und Vitamin D3 stammen (auf Umwegen) von
Reinhold Vieth, Toronto, einem der Experten zum Thema D-Vitamine.
-
Ich habe die
Originalquellen nicht gelesen, aber so wie diese Information zu mir
kam, wurde dringend die zusätzliche Einnahme von 4000 I.E.
Vitamin D3 empfohlen, da das Calcitriol die Zersetzung des
vorhandenen D3 katalysiere und aufgrund der geringen Wirkzeit von
Calcitriol nach einigen Stunden ein D3-Mangel auftritt.
-
Also nehme ich als
(meistens braver) Patient beides und lasse natürlich Kalzium
messen zwecks Feinjustierung. Ich versuche in Kürze, die
Originalarbeiten zu finden, falls erfolgreich gibt es hier
Nachricht. [Anscheinend wurde Marco nicht
fündig, denn er meldete sich in der Angelegenheit nicht mehr. -
Ed]