[Der Wirkstoff Ketoconazol wurde als oral oder als Salbe anzuwendendes Antipilzmittel (Antimykotikum) gegen Hautpilz und Pilzinfektionen entwickelt und ist seit 1981 im Handel. 1982 wurde entdeckt, dass hochdosiertes Ketoconazol die Testosteronproduktion sowohl der Hoden als auch der Nebennieren hemmt und dass es sich damit zum Behandeln von sowohl hormonabhängigem als auch hormonunabhängigem Prostatakrebs eignet. Da allerdings auch die Produktion anderer Nebennierenhormone ("adrenale Hormone", insbesondere des Cortisols) gehemmt wird, gehört zu einer Ketoconazol-Therapie zwangsläufig das Verabreichen von Hydrocortison (synthetischem Cortisol) (siehe hierzu den Hinweis von Dr. F. E. auf Triamcinolon statt Hydrocortison!). Diese Therapieform wird häufig als HDK + HC (High-dose Ketoconazole + Hydrocortisone) bezeichnet. Die Nebenwirkungen von hochdosiertem Ketoconazol können recht erheblich sein (siehe nachstehende Beiträge).
Die amerikanischen Hämatologen/Onkologen und Prostatakrebs-Experten Dr. Mark Scholz und Dr. Stephen B. Strum stellten fest, dass Ketoconazol bei PSA-Werten unter 10 ng/ml dramatisch besser wirkt als bei höheren Werten.
Zu den potenziellen Nebenwirkungen sagt der Hersteller (Janssen-Cilag SpA, Italien) folgendes:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:
Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten:
Verminderung der Blutplättchen
Sehr selten: hämolytische
Anämie (spezielle Form der Blutarmut)
Störungen des Nervensystems:
Gelegentlich:
Kopfschmerzen, Schwindel, Lichtempfindlichkeit
Selten:
Missempfindung der Haut
Sehr selten: rückbildungsfähiger
Anstieg des Hirndrucks (z. B. Papillenödem, Vorwölbung
der Fontanelle bei Säuglingen)
Störungen des Magen-Darm-Traktes:
Häufig:
Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen
Gelegentlich:
Durchfall, Dyspepsie
Leber- und Gallenstörungen:
Gelegentlich:
rückbildungsfähiger Anstieg der Leberenzyme
Sehr
selten: schwere Leberschädigung einschließlich Gelbsucht,
Leberentzündung, durch Gewebeprobe bestätigte
Lebernekrose, Leberversagen, einschließlich Fällen, die
Transplantationen erforderlich machten oder zum Tode führten.
Erkrankungen der Haut:
Häufig:
Juckreiz
Gelegentlich: Hautausschlag, Haarausfall
Sehr selten:
Nesselsucht
Erkrankungen im Bereich der Fortpflanzungsorgane und der Brust:
Gelegentlich:
rückbildungsfähige Brustentwicklung beim Mann (bei höherer
Dosierung als der empfohlenen Tagesdosis von 200-400 mg)
Selten:
Impotenz
Sehr selten: Menstruationsstörungen, Verminderung
der Spermien (bei höherer Dosierung als der empfohlenen
Tagesdosis von 200-400 mg)
Störungen des Immunsystems:
Sehr selten: Allergische Reaktionen einschließlich Einzelfällen mit anaphylaktischem Schock
Dabei ist zu berücksichtigen, dass beim HDK-Einsatz von Ketoconazol die tägliche Dosis nach der Eingewöhnungszeit 3 x 400 mg beträgt, also wesentlich höher ist als beim Einsatz als Antimykotikum. Unter HDK-Therapie soll einer von 50 Patienten erhebliche Leberschäden erleiden.
Ketoconazol geht mit einer Vielzahl von Medikamenten Wechselwirkungen ein, wobei es deren Wirkung entweder verstärken oder abschwächen kann. Bei der Einnahme weiterer Medikamente, was beim Vorliegen von Prostatakrebs die Regel ist, müssen diese Wechselwirkungen durch den Arzt oder den Apotheker abgeklärt werden. Dazu gibt es heute entsprechende Softwarepakete für den ärztlichen Computer.
Stan fragte am 17.12.2003:
Ketoconazol soll doch das Testosteron richtig gut senken. Ich habe jedoch nicht den Mut, dieses Teufelszeug zu schlucken. Ist es vielleicht möglich, dass man sich eine Ketoconazollösung auf die Hoden schmiert und damit das Testosteron senkt???
Ralf antwortete am selben Tag:
Das wäre absolut das richtige, wenn Du dort einen Hautpilz hättest. Für den Zweck, den Du im Sinn hast, nutzt es dort aber herzlich wenig. Ketoconazol ist als Fungizid (Antipilzmittel) entwickelt worden. Man hat dann festgestellt, dass es, innerlich angewendet, eine Wirkung auf die Nebennieren hat und dort u. a. die Testosteronproduktion hemmt. Die Hoden produzieren dagegen munter weiter T, wenn man keine zusätzlichen Maßnahmen ergreift (LHRH-Analogon).
Dr. F. Eichhorn, Urologe in Bad Reichenhall, schrieb am 20.6.2004:
Herr Voland hat kürzlich bei mir nachgefragt, welches Medikament vordringlich zum "off-label use" freigegeben werden sollte. Nach Rücksprache mit Dr. Strum habe ich mich für Ketoconazol ausgesprochen,
Kurz zum Hintergrund : "Off-label"-Medikamente sind solche, die in Deutschland für eine bestimmte Indikation (= Erkrankung ) nicht zugelassen sind und deshalb nicht auf einem Kassenrezept verordnet werden dürfen. Ärzte, die sich an diese Vorschrift nicht halten, laufen Gefahr, von den Krankenkassen in Regress genommen zu werden – d. h. die Verordnungskosten selbst bezahlen zu müssen. Das kann eine Praxis in große wirtschaftliche Schwierigkeiten bringen.
Auf meiner Hitliste – viele Forumleser wissen das – steht Taxotere ganz oben. Da im Juni im Rahmen der ASCO-Tagung (American Society Of Clinical Oncology) nun mehrere Studien veröffenlicht wurden, die einen Überlebensvorteil für mit Taxotere behandelte Patienten im Vergleich zu einer Standardtherapie (Novantron) belegen, wird Taxotere auch in Deutschland früher oder später zugelassen werden müssen [dies ist erfolgt – Ed].
Rechtliche und wirtschaftliche Überlegungen sollten aber nicht mit der soliden ärztlichen Beratung kollidieren. Grundsätzlich besteht nämlich Therapiefreiheit. Wenn es ausreichend Belege für die Wirksamkeit eines Medikamentes gibt – und die konventionelle Therapie ausgeschöpft ist – darf der Arzt nach gründlicher Abwägung der Vorteile und Risiken einer solchen Therapie mit dem Patienten auch "Off-label"-Medikamente anwenden.
Das wurde auch viele Jahre so gehandhabt. Erst mit zunehmender Geldknappheit haben die Kostenträger gemerkt, dass sie ja eigentlich Medikamente bezahlen die sie – streng nach Gesetz – nicht bezahlen müssen.
Nun zu Ketokonazol: Die gute bis sehr gute Wirkung von Nizoral gegen den androgen-unabhängigen Prostatakrebs ist in Studien gut belegt (siehe das Protokoll von Dr. Strum unter Therapie/Life Extension Foundation/Fortgeschrittenes Stadium auf dieser Homepage).
Hier ein Auszug:
Die Behandlung des Androgenunabhängigen Prostata-Karzinoms (AIPC)
Nizoral® oder hochdosiertes Ketoconazol (HDK) mit Hydrocortison (HC)
Nizoral plus
Hydrocortison ist ein exzellenter Behandlungsansatz für Männer
mit AIPC. Nizoral hat tatsächlich so viele außergewöhnliche
Effekte gegen beides – ADPC und AIPC –, dass es
verwunderlich ist, dieses Medikament nicht als Grundpfeiler in der
Initialbehandlung des Prostata-Karzinoms zu finden. Nizoral senkt
Testosteron schnell – innerhalb von 48 Stunden – auf
Kastrationsniveau – durch Mechanismen, die sich von
LHRH-Agonisten und Antiandrogenen unterscheiden (siehe das Bild
unten nach Trachtenberg et al.).
Nizoral blockiert die Produktion von im Hoden produzierten Testosteron und die Androgenvorläufer (DHEA, DHEA-S und Androstendion), die in der Prostatazelle zu T und DHT metabolisiert werden. Da Nizoral auch die Cortisonproduktion um ca. 25 % reduzieren könnte, kann ein kleiner Prozentsatz von Patienten Symptome entwickeln, die einem adrenalen Mineralocorticoid-Mangel gleichen. Die Patienten bekommen deshalb gewöhnlich Hydrocortison zusammen mit Nizoral, um diese potentiellen Nebenwirkungen zu verhindern, aber auch wegen der bekannten Antitumor-Effekte von Hydrocortison beim AIPC. Die empfohlene Standartdosis von HC ist 20 mg mit dem Frühstück und 20 mg mit dem Mittagessen. Die Patienten können evtl. ihre HC-Dosis reduzieren, wenn die ACTH und Cortisol-Spiegel bestimmt werden.
Nizoral und HC beim AIPC
Es wurden auch schon vor der PSA-Ära klinische Studien mit Nizoral publiziert. Heute wird PSA als Surrogat-Biomarker für das Ansprechen der Erkrankung benutzt. In der Vor-PSA-Ära berichteten Pont et al. (J. Urol., 1987), dass bei 88 % von 17 bis dahin unbehandelten Männern mit metastasierendem Prostata-Carcinom die Schmerzen zurückgingen oder verschwanden. Zwei dieser Patienten blieben in der kompletten Remission mit keinen Zeichen der Erkrankung nach 30 Behandlungsmonaten.
Muscato et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1994) berichteten über ihre Ergebnisse mit Nizoral + HC bei 21 Patienten, die als hormonrefraktär angesehen wurden. 7 (33 %) von 21 Patienten zeigten einen PSA-Abfall über 90 %, wobei 6 von 7 länger als 12 Monate in der Remission blieben (von 14 - 35 Monate). Muscato et al. stellten die Bedeutung eines sauren Milieus, das für eine optimale Absorption notwendig sei, heraus. Nizoral sollte nicht zusammen mit anderen Nahrungsmitteln eingenommen werden; außerdem sei es wichtig, dass Patienten keine H2-Blocker, Carafate und/oder Antazida einnehmen. Muscato et al. zeigten, dass H2-Blocker (Zantac, Tagamet, Axid, Pepcid) oder Protonenpumpen-Hemmer (z. B. Prilosec oder Prevacid) die Absorption von Nizoral bis zu 75 % hemmen können. Trotzdem könnten Nizoral und HC zu den wirkungsvollsten Therapie-Regimen für das AIPC gehören.
In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit berichteten Small et al. (J. Urol., 1997) über die Ergebnisse von Nizoral + HC bei Männern mit einer progressiven Erkrankung unter Androgenentzug nach Absetzen des Antiandrogens. Von 48 auswertbaren Patienten hatten 30 (63 %) einen PSA-Abfall über 50 % für mindestens 8 Wochen, während 23 (48 %) einen PSA-Abfall über 80 % für mindestens 8 Wochen hatten. Für alle Patienten war der mediane PSA-Abfall 79 % (im Bereich 0-99 %). Die mediane Ansprechdauer betrug 3,5 Monate, wobei 23 von 48 Patienten ein weiter anhaltendes Ansprechen zeigten (3,3+ Monate bis 12,8+ Monate). Es wurde kein Unterschied in den Ansprechsraten bei Patienten mit bzw. ohne AAWR [anti-androgen withdrawal response = Reaktion (des Körpers) auf das Absetzen des Antiandrogens – Ed] gesehen. Das mediane Überleben aller Patienten war bei 6+ Monaten noch nicht erreicht.
In einer anderen Veröffentlichung behandelte Small et al. (Cancer, 1997) 20 aufeinanderfolgende Patienten gleichzeitig mit einem Antiandrogenentzug und Nizoral + HC. Der mediane PSA bei Aufnahme in die Studie war 13 ng/ml (von 1,9 bis 1000 ng/ml). 11 von 20 Patienten (55 %) erreichten ihr Ansprechkriterium, das bedeutet mehr als 50 % PSA-Abfall. Die mediane Dauer des Response war 8,5 Monate (95 % Vertrauensintervall 7 bis 17 Monate) und das mediane Überleben war für alle 19 Monate. Wegen seinen Wirkungen auf das MDR-Gen wurde Nizoral auch in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht.
HDK in Regimen kombiniert mit Chemotherapie
Es ist nicht eindeutig geklärt, ob HDK und HC versus eine Chemotherapie-Kombination verwendet werden sollte. Wir erinnern an deren Synergismus mit Adriamycin und Velban wie auch an die Fähigkeit, eine MDR (Multidrug resistance) zu verhindern. Es gibt zwei Regimen, die HDK in Kombination mit einer Chemotherapie einsetzen. Das 1. war eine Kombination von Adriamycin und Ketoconazol (Sella et al., J. Clin.Oncol., 1994).
Das durchaus effektive Sella-Regimen wurde in ein Multidrug-Regimen eingebaut – wir haben es das Logothetis-Protokoll genannt (Ellerhorst et al., Clin. Cancer Res., 1997). Dr. Christopher Logothetis hat die zwei aktivsten Chemotherapie-Protokolle in einem Protokoll von wechselnden Regimen kombiniert. Unsere Modifikationen dieses Regimens sind kursiv geschrieben (siehe Protokoll).
Ketokonazol zeigt auch synergistische Effekte in der Kombination mit Taxotere. Viele Onkologen wie Dr. Strum, Dr. Scholz, Dr. Myers verwenden Ketokonazol seit Jahren mit guten Ergebnissen – die leider nicht immer in Studien dokumentiert werden können. Ich selbst verwende Ketokonazol seit ca. 4 Jahren – mit guten Anprechraten auf das PSA – nicht nur kurzfristig sondern z. T. über 2 Jahre!! Bei einigen Patienten sind die Leberwerte angestiegen – haben sich aber nach Dosisreduktion normalisiert (Prophylaxe mit Silymarin-Präparaten). Ich haben bisher keine lebensbedrohlichen Nebenwirkungen gesehen.
Es ist gerade wieder eine Übersichtsarbeit zu Ketokonazol auf www.pcri.org erschienen. Dies als Beleg, dass Ketokonazol keinesfalls aus der Mode gekommen ist.
Leider sehe ich keine Anzeichen dafür, dass Ketokonazol zur Therapie des Prostatakarzinoms zugelassen werden könnte. Über die Hintergründe kann man nur spekulieren – wahrscheinlich ist es für die Hersteller schlicht wirtschaftlich uninteressant, eine sehr teure Zulassungsstudie aufzulegen.
erpa fragte am 18.2.2006:
während meiner zweiten ADT3 mit Enantone, Casodex und Proscar (Beginn November 2003 bei einem PSA-Wert von 8) und einem schnellen Abfall auf 2,5 mit Nadir bei 1,8 steigt der PSA-Wert seit März 2005 kontinuierlich an.
Zunächst wurde im September 2005 bei PSA 5 das Casodex gegen Ketoconazol (Nizoral) plus Hydrokortison ausgewechselt. Die Dosierung wurde im ersten Schritt vorsichtig mit 300 mg Nizoral und 10 mg/d HK gewählt und dann im Oktober auf das Doppelte gesteigert. Ein nennenswerter Einfluss ist nicht erkennbar.
Jetzt, fünf Monate später, liegt der PSA-Wert bei 12,5, so daß ich mit meinem URO überlege, entweder auf die Ketaconazol-Hoch-Dosierung von Dr.Tucker (1200 mg/d + HK) oder auf Estramustin umzusteigen. (Eventuell könnte zu einem späteren Zeitpunkt auch Taxotere zum Einsatz kommen, meint der URO).
Irgendwelche Beschwerden habe ich bis auf die Nebenwirkungen der Medikamente nicht. Die Prostata ist nach Aussage des UROs klein und weich.
Wer hat mit diesen Secondline-Medikamenten Erfahrung?
Ralf antwortete am selben Tag:
Ich habe zwar keine persönliche Erfahrung, aber ich habe mich kürzlich mit Dr. Tucker (LA) über Second-Line-Therapien unterhalten, wenn Casodex kontraindiziert ist. Dreierlei hält er in etwa für gleichwertig, nur jeweils mit anderen Nebenwirkungen behaftet, und man darf sich aussuchen, welche davon einem am liebsten sind: