Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Therapiearten – Kombination von
Hormonentzugs- und Chemotherapie

Christian (L) stellte am 17.1.2005 den folgenden Bericht ins Forum:

Reuters Gesundheitsinformation

Der PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie hilft die Gesamtsituation vorherzusagen.
Von Megan Rauscher

NEW YORK (Reuters Health) 27 Dezember – Die Ergebnisse einer neuen Studie haben die natürliche Entwicklung der Progression (Fortschreiten) der Erkrankung bei Männern, die nach einer radikalen Prostatektomie einen unmessbaren PSA-Wert nicht erreichen konnten, verdeutlicht. Insbesondere kann der PSA-Anstieg, zusammen mit dem Gleason Score, dazu beitragen, Risikopatienten zu identifizieren.

Dr. Craig G. Rogers, im Department of Urology beim Johns Hopkins Hospital in Baltimore und seine Kollegen bewerteten die Ergebnisse von 160 Männern mit einem durchgängig messbarem PSA-Wert (größer oder gleich 0,1 ng/ml) nach radikaler Prostatektomie bei einem lokalisierten Prostatakrebs.

Fünfundziebzig Männer (47%) entwickelten Fernmetastasen nach der Operation, so berichtet das Team in der Ausgabe vom 1. Dezember des „Issue of Cancer“. Die mittlere Zeit zwischen Operation bis zur Metastase betrug 5 Jahre. Die Wahrscheinlichkeit eines Metastasenfreien Überlebens nach 3, 5 und 10 Jahren betrug entsprechend 68 %, 49 % und 22 %.

Gemäß den Aussagen dieses Teams kann eine Bewertung des nachoperativen PSA-Anstiegs und des Gleason Scores, der im Operationsbewebe festgestellt worden ist, helfen, solche Patienten zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für Fernmetastasen rechnen müssen.

Insbesondere erwies sich ein PSA-Anstieg größer oder gleich 0,05 ng/ml pro Monat während der Zeit von 3 bis 12 Monaten nach der radikalen Prostatektomie als besonders nützlich, solche Patienten mit hohem Risiko zu identifizieren, berichtete Dr. Rogers „Reuters Health“.

Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass Männer mit einem Gleason Score bei prostatektomiertem Gewebe von weniger als 8 eine 62%ige Chance haben, 5 Jahre nach Operation metastasenfrei zu leben, verglichen mit einer 30%igen Wahrscheinlichkeit bei Männern mit einem Gleason Score zwischen 8 und 10.

"Unsere Studie zeigt, dass nicht alle Männer, die einen unmeßbaren PSA-Wert nach radikaler Prostatektomie erreichen, sich in der gleichen Situation befinden,” bemerkte Dr. Rogers „Reuters Health“ gegenüber. „Einige Patienten bleiben frei von metastatischer Erkrankung über einen längeren Zeitraum (7 bis 10 Jahre), während andere schnell innerhalb weniger als 3 Jahren eine metastatische Erkrankung entwickeln“, führte er weiter aus.

Zusammenfassend sagte Dr. Rogers:„die Ergebnisse dieser Studie haben ein Potential zur Anwendung, um die Patienten mit erhöhtem Risiko der Entwicklung von Metastasen identifizieren zu können, wodurch den Ärzten eine Hilfestellung geboten wird, um Notwendigkeit, Einsatzzeitpunkt und Ausmaß begleitender Behandlungen festzulegen.

Cancer 2004;101:2549-2556.

und jetzt der Originaltext:

PSA Rise After Radical Prostatectomy Helps Predicts Outcome
By Megan Rauscher

NEW YORK (Reuters Health) Dec 27 - The results of a new study shed light on the natural history of disease progression in men who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen (PSA) level after undergoing radical prostatectomy. In particular, the PSA slope, along with Gleason score, may help identify high-risk patients.

Dr. Craig G. Rogers, in the Department of Urology at Johns Hopkins Hospital in Baltimore, and colleagues assessed the clinical outcome of 160 men with a persistently detectable PSA level (greater or equal to 0.1 ng/mL) after radical prostatectomy for localized prostate cancer.

Seventy-five men (47%) developed distant metastases after surgery, the team reports in the December 1st issue of Cancer. The median time from surgery to metastases was 5 years.The probability of survival free of distant metastases at 3, 5, and 10 years was 68%, 49%, and 22%, respectively.

According to the team, the post-prostatectomy PSA slope and prostatectomy Gleason score can help identify those patients at increased risk of developing distant metastasis.

"In particular, a PSA slope of greater than or equal to 0.05 ng/mL per month during the time period of 3-to-12 months after radical prostatectomy was particularly useful in identifying high-risk patients," Dr. Rogers told Reuters Health.

In addition, men with prostatectomy Gleason scores less than 8 had a 62% chance of remaining metastasis free 5 years after surgery compared with a 30% probability in men with Gleason scores between 8 and 10.

"Our study shows that not all people who fail to achieve an undetectable PSA after radical prostatectomy are the same," Dr. Rogers noted in comments to Reuters Health. "Some patients remain free of metastatic disease for a prolonged period (7-10 years), whereas others progress rapidly to metastatic disease in less than 3 years," he elaborated.

Summing up, Dr. Rogers said "the findings from this study have potential application in identifying those patients at higher risk of metastasis, thus helping physicians to determine the need, timing, and extent of adjuvant treatments."

Cancer 2004;101:2549-2556.

Hierauf nahm Dr. Frank Eichhorn Bezug, als er am 22.1.2005 schrieb:

Herr Ligensa hat am 17.1.05 eine Diskussion angeregt an die ich nocheinmal anknüpfen möchte. Mir geht es um die Frage „Wann ist eine kombinierte Chemo-Hormontherapie ( Androgenentzung - Östrogene ) zu erwägen?“

Als Einstieg habe ich Ihnen die bereits zitierte Arbeit nocheinmal zusammenfassend übersetzt:

Der natürliche Krankheitsverlauf bei Patienten die einen PSA–Spiegel im nicht-nachweisbaren Bereich nach radikaler Prostatektomie nicht (!) erreichen

Kurze Zusammenfassung:

160 Männer mit klinisch lokalem Prostatakarzinom, deren PSA–Wert nach radikaler Prostatektomie nicht unter 0,1 ng/ml abgefallen ist, wurden untersucht. Kein Patient erhielt eine zusätzliche Therapie - bis zum Auftreten von Metastasen!

Die Wahrscheinlichkeit nach 3, 5 und 10 Jahren metastasenfrei zu sein betrug 68 %, 49 % und 22 %.

47 % der Männer entwickelten Fernmetastasen – nach durchschnittlich fünf Jahren. Die Kombination von Gleason score bei RP, Samenblasenstatus und Lymphknotenbefall ermöglicht die Einteilung in drei Risikogruppen, um eine Vorhersage zur Dauer des metastasenfreien Überlebens zu treffen.

Die PSA–Anstiegsgeschwindigkeit 3-12 Monate nach RP (Schwellenwert ≥0,05) erwies sich als noch besserer Vorhersage–Parameter.

Schlussfolgerungen: Viele Männer blieben über einen längeren Zeitraum metastasenfrei, ohne nach RP bei klinisch lokalem Prostatakarzinom einen PSA-Wert unterhalb der Nachweisgrenze erreicht zu haben. Aber andere Patienten erlebten eine schnell progrediente Erkrankung bis zur Fernmetastasierung. Die Autoren haben klinische (PSA–Anstieg) und pathologische (Gleason score) prognostische Variablen definiert, um Patienten zu identifizieren, die ein höheres Risiko haben, nach RP Fernmetastasen zu entwickeln.

Das Original:

Natural history of disease progression in patients who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen level after undergoing radical prostatectomy.
Rogers CG, Khan MA, Craig Miller M, Veltri RW, Partin AW.

The James Buchanan Brady Urological Institute, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA. crogers6@jhmiedu

BACKGROUND: To the authors' knowledge, the natural history of disease progression to distant metastasis is unknown in men who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen (PSA) level after radical retropubic prostatectomy (RRP),. The authors assessed the clinical outcome of men with a persistently detectable PSA level after RRP for clinically localized prostate carcinoma.

METHODS: Between 1989 and 2002, 160 men failed to achieve an undetectable PSA level (≥0.1 ng/mL) after undergoing RRP for clinically localized prostate carcinoma. No patient received adjuvant therapy before documented metastasis. The Kaplan-Meier method was used to estimate distant metastasis-free survival. Univariate and multivariate Cox proportional hazards regression was used to assess the ability of clinical and pathologic variables to predict distant metastasis-free survival.

RESULTS: The probability of distant metastasis-free survival at 3 years, 5 years, and 10 years was reported to be 68%, 49%, and 22%, respectively. Seventy-five men (47%) developed distant metastases after RRP (median time to metastases of 5.0 years; range, 0.5-13 years). The combination of RRP Gleason score, seminal vesicle status, and lymph node status resulted in 3 risk groups for the prediction of distant metastasis-free survival (hazards ratio [HR] = 1.6; P < 0.01). The slope of PSA changes approximately 3-12 months after RRP at a cutoff value ≥0.05 was found to be even more predictive of distant metastasis-free survival (HR = 2.9; P < 0.01).

CONCLUSIONS: Many patients remained free of metastatic disease for an extended period despite failing to achieve an undetectable PSA level after undergoing RRP for clinically localized prostate carcinoma. However, other patients experienced rapid disease progression to distant metastasis. The authors defined clinical (PSA slope) and pathologic (Gleason score) prognostic variables to help identify those patients with a higher risk of developing distant metastasis after undergoing RRP.

(c) 2004 American Cancer Society

PMID: 15470681 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Bei Männern mit hohem Risiko für einen systemischen Progress kommt natürlich in erster Linie eine Androgendeprivation in Frage. Auch nach RP ist – so die Auffassung der amerikanischen Onkologen wie Dr. Strum, Dr. Scholz oder Dr. Leibowitz - die ADT3 (LHRH-A, Antiandrogen und Aromatasehemmer) besser als die ADT2 oder ADT1.

Reicht das aus? Oder sollte zusätzlich eine Chemotherapie erwogen werden?

Mit der Androgendeprivation erreicht man nur die androgenabhängigen (ADPC) Prostatakarzinomzellen. Die androgen–unabhängigen (AIPC) Zellen wachsen weiter. Dies geschieht manchmal sehr heimtückisch auch ohne einen entlarvenden PSA–Anstieg.

Die Kombination Chemotherapie-ADT3 ist m. E. dann indiziert, wenn das Risiko hoch ist, dass sich mittelfristig ein AIPC entwickelt.

Risikofaktoren für die Entwicklung ein AIPC:

1. hoher Ausgangs PSA (z. B. 200 ng/ml),
2. PSA nach radikaler Prostatektomie >0,1 und PSADT unter 6 Monaten (siehe oben),
3. langsamer PSA–Abfall (Nadir nach 6 Monaten oder später) unter ADT3,
4. hoher PSA-Nadir unter ADT3 (z. B. 2 ng/ml),
5. Lymphknoten u/o Knochenmetastasen,
6. Gleason 8-10
7. Aneuploider Tumor, bcl-2?; p53?
8. CGA, NSE erhöht oder ansteigend,
9. Rel. junger Patient (z. B. 65 und jünger) ohne schwere Begleiterkrankungen wie Diabetes oder Bluthochdruck.

Welche Medikamente kommen in Frage?

Die wohl wirksamste Waffe gegen das AIPC ist Taxotere. Allerdings wird es noch eine ganze Zeit dauern, bis die gesetzlichen Krankenkassen Taxotere bei noch nicht nachgewiesenem AIPC bezahlen. Auch die Medikamente, die Dr. Leibowitz in seinem antiangiogenetischen Cocktail empfiehlt, (z. B. Gemzar und Thalidomid) sind „off label“ .

Bei Frauen mit Lymphknoten pos. Mamma–Ca. ist die Indikation zur Chemotherapie zunehmend akzeptiert – z. B. neoadjuvant vor oder adjuvant nach der Operation mit Taxotere und Doxorubicin (ein Literaturbeispiel im Anhang). Beim Prostatakarzinom ist aber auch eine adjuvante Chemotherapie mit wesentlich preisgünstigeren Substanzen wie 5-FU, Endoxan, Nizoral, Velbe oder Carboplatin denkbar (siehe auch das Servadio–Behandlungsschema unter Therapie/Life Extension/Chemotherapie).

Patienten mit einem hohen Risiko sollten aus Angst vor Nebenwirkungen oder den Kosten für Taxotere nicht auf eine Behandlung mit alternativen Substanzen verzichten!

Es können auch Östrogene – ohne erhöhtes Thromboserisiko – verwendet werden: Hier eine Phase-II-Studie zur Behandlung des AIPC mit einem Östogenpflaster.

Phase-II study of transdermal estradiol in androgen-independent prostate carcinoma.
Bland LB, Garzotto M, Deloughery TG, Ryan CW, Schuff KG, Wersinger EM, Lemmon D, Beer TM.

Division of Urology, Oregon Health and Science University and Portland Veterans Affairs Medical Center, Portland, Oregon.

BACKGROUND: Oral estrogen therapy has activity in patients with hormone-naive and androgen-independent prostate carcinoma (AIPC), but its utility is limited by the associated risk of thromboembolic toxicity. Parenteral administration may be safer as it avoids "first pass" liver exposure to estrogen. The authors tested the safety and efficacy of transdermal estradiol (TDE), as well as the effect of therapy on hot flashes, sex hormones, the procoagulant cascade, and bone turnover in patients with AIPC.

METHODS: Patients with prostate carcinoma progressing after primary hormonal therapy received TDE 0.6 mg per 24 hours (administered as six 0.1 mg per 24-hour patches replaced every 7 days). Serum prostate-specific antigen (PSA) and hormone levels, coagulation factors, markers of bone turnover, bone density measurements, and a hot flash diary were collected at regular intervals.

RESULTS: Three of 24 patients (12.5%; 95% confidence interval [CI], 0-26%) had a confirmed PSA reduction > 50%. The Kaplan-Meier estimate of median time to disease progression was 12 weeks (95% CI, 4.6-19.4 weeks). Toxicity was modest and no thromboembolic complications occurred. The mean (+/-95% CI) serum estradiol level increased from 17.2 pg.mL (range, 14.8-19.6 pg/mL) to 460.7 pg/mL (range, 334.6-586.7 pg/mL). The total testosterone level remained stable in the anorchid range during treatment, but the free testosterone level decreased as a result of increased sex hormone binding globulin. No change in factor VIII activity, F 1.2, or resistance to activated protein C was observed, whereas a modest decrease in the protein S level was observed.

CONCLUSIONS: In patients with AIPC, TDE was well tolerated and produced a modest response rate, but was not associated with thromboembolic complications or clinically important changes in several coagulation factors. Cancer 2005. (c) 2005 American Cancer Society.

Ich hätte eine sehr spannende Frage an Dr. Leibowitz – ob er glaubt, dass sein Protokoll auch mit einer 13–monatigen Östrogentherapie funktionieren könnte ?

Östrogene bringen Testosteron in den Kastrationsbereich, machen keine Osteoporose und wirken auch gegen das AIPC – und sind wesentlich billiger als die zur ADT3 benötigten Medikamente.

Ich empfehle als Lektüre „DES – the forgotten drug“ unter www.pcri.org im Insights Newsletter vom Oktober 1998.