Der Extrakt aus dem
Prostatakrebs-Forum
von KISP
und BPS
Therapiearten
– Antikörpertherapie
- Werner Roesler schrieb am 14.9.2007 unter dem
Betreff "Möglicher
Einsatz von Antikörpern beim fortgeschrittenen,
metastasierenden Prostatakarzinom":
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Der
Einsatz von Zytostatika (wie z.B. Docetaxel u.a.) unterliegt einigen
wesentlichen Einschränkungen, dazu zählen die sog.
unerwünschten Wirkungen sowie die Resistenzproblematik.
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Der
Einsatz bleibt beim Prostatakarzinom in der Palliation stecken,
damit ist die Prognose für Männer mit einem
fortgeschrittenen und metastasierenden Prostatakrebs weiterhin sehr
ernst.
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Hier
zeigen nun Behandlungsansätze. wie Impftherapien,
Tyrosinkinase-Inhibitoren und auch der Einsatz von Antikörpern
weitere sehr hoffnungsvolle Therapiemöglichkeiten auf, die das
verfügbare Potential an anti-tumorös wirkenden Substanzen
und Maßnahmen schon jetzt erweitern können.
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Bei
vielen anderen Tumorerkrankungen werden Antikörper bereits (oft
in Kombinationen mit anderen Therapeutika) erfolgreich eingesetzt
und führen so schon aktuell zu erheblichen Verbesserungen und
Lebensverlängerungen bei den Patienten.
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Eine
Verlängerung des Lebens macht aber nur dann Sinn, wenn diese
mit einer vernünftigen Lebensqualität verbunden ist.
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Zur
Antikörpertherapie
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Tumoren
(so auch das Prostatakarzinom) können nur bis zu einer Größe
von wenigen Millimetern per Diffusion den Gasaustausch durchführen.
Alles, was mit dem Tumorwachstum über diese Größen
hinausgeht, bedarf der Versorgung mit einem Kapillarbett. Diese
Prozesse werden über die Tumorzellen direkt (autokrin) oder
über ortsansässige Zellen (Endothel- oder
Fibroblastenzellen) durch die Sezernierung pro-angiogener
Wachstumsfaktoren (parakrin) durchgeführt.
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Beim
Prostatakarzinom stellen der VEGF (vaskulär endothelial growth
factor) , der EGFR (epidermal growth factor) sowie der humane
epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ-2-HER-2/neu wichtige
Zielstrukturen für den Einsatz von Antikörpern dar.
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Beim
Prostatakarzinom sind drei monoklonale Antikörper unter
Bezugnahme auf die Zielstrukturen u. a. schon aktuell
einsetzbar.
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1."Avastin"
(Bevacizumab) ist ein sehr bekannter und für die Behandlung
des Prostatakarzinoms noch nicht zugelassener Antikörper. Beim
Prostatakarzinom, als ein Angiogenese-abhängiger Tumor, ergibt
sich aber somit vernünftigerweise der Einsatz eines
anti-VEGF-Antikörpers.
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Bevacizumab
ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler
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Antikörper,
95 % humaner Anteil, der Rest ist murin (von der Maus).
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Bevacizumab
bindet und neutralisiert VEGF. Es wird über verschiedene
VEGF-Rezeptoren (so die Wichtigsten VEGF-R 1 und VEGF-R 2)
die Signalweiterführung, die zu einer Gefäßneubildung
führt, effektiv unterbunden.
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Wenn
also eine Überexprimierung von VEGF beim PCa nachgewiesen ist,
somit auch eine schlechte Prognose vorliegt, kann Bevacizumab den
Tumor von seinen Versorgungsstrukturen stark abkoppeln.
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Zusätzlich
zum anti-angiogenetischen Effekt kann B. die Diffusion einer
weiteren Chemotherapie erhöhen, da Bevacizumab auch einen
weiteren Effekt auf die Gefäßstruktur ausübt und
eine Normalisierung des pathologisch erhöhten interstitiellen
Druckes im Tumorgewebe erzeugt.
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Anfang
2005 ist in Deutschland die Kombination von Bevacizumab mit einer
Chemotherapie aus Bolus 5-FU, Folinsäure (IFL) und Irinotecan
zugelassen, aber momentan nur beim kolorektalen Karzinom.
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Nach
dieser Antikörper-Anwendungn kann noch eine sog.
Zweitlinien-Chemotherapie mit Oxaliplatin (der Weiterentwicklung von
Cisplatin und Carboplatin) durchgeführt werden.
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Nebenwirkungen:
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Bislang
wurden keine allergischen Reaktionen von klinischer Relevanz
beschrieben.
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Erhöhter,
aber kontrollierbarer Blutdruck wurde bei 22,5 % ( Grad 3-Hypertonie
bei 11 %) festgestellt. Der Blutdruck sollte regelmäßig
überwacht werden.
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Die
Proteinausscheidung müsste mit Urin-Teststreifen regelmäßig
überprüft werden.
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Selten
(bei 1,5 %) können schwerwiegende gastrointestinale
Perforationen auftreten.
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Wundheilungsstörungen
sollten aber generell sehr beachtet werden!
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Die
Halbwertszeit liegt bei ca 20 Tagen, schwankt aber von Patient zu
Patient.
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2.
"Erbitux"(Cetuximab) ist ein chimärer,
monoklonaler IgG1-Antikörper, die konstante Effektorregion ist
humanen Anteils, die variable ist murin.
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Cetuximab
wirkt auf den EGF-Rezeptor ein. Bei verschiedenen Karzinomen ist
eine Expression dieses EGF-Rezeptors mit einer schlechten Prognose
verbunden.
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C.
hemmt kompetitiv die Bindung der endogenen Liganden EGF und
TGF-Alpha an den Rezeptor.
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Der
EGFR ist für das Wachstum und die Metastasierung des Tumors von
wichtiger Bedeutung. So werden die Entdifferenzierung des Tumors,
die Produktion von pro-angiogenetischen Zytokinen (u.a. VEGF) über
Signalwege inhibiert. C. bindet an die Karzinomzelle (EGFR) und
führt so zur Apoptose-Einleitung, außerdem wird eine
starke Zytotoxizität erreicht.
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EGFR
wird durch einen immunhistochemischen Test im Tumormaterial
nachgewiesen. Ein Tumor gilt als EGFR-positiv, sobald eine einzige
gefärbte Zelle nachweisbar ist! Aber aufgrund klinischer
Erfahrung können auch Patienten mit einem negativen
immunhistochemischen EGFR-Test auf Cetuximab ansprechen.
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Cetuximab
ist seit 2004 in Deutschland in Kombination mit "Irinotecan"
zur Behandlung bei Patienten mit metastasierenden kolorektalen
Karzinomen, die den EGFR exprimieren, zugelassen.
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Bei
der Anwendung von Cetuximab habe ich die Frage des Nachweises von
EGFR im Tumormaterial sowie den Bereich Nebenwirkungen ergänzt.
Möglicherweise kann EGFR auch bei Tumorzellen aus dem Blut
festgestellt werden. Hier werde ich noch recherchieren.
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Nebenwirkungen:
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Die
Nebenwirkungen von Cetuximab sind ein akneähnlicher
Hautausschlag bei ca. 80 %, der aber nur bei ca. 10 % eine
Grad-3- oder -4-Hautreaktion zeigt. Aber Patienten, die einen
Hautausschlag bekommen, sprechen signifikant häufiger auf diese
Therapie an!
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Mit
entsprechenden topischen Anwendungen von Salicylsäure- oder
Antibiotika-basierten Cremes können die Symptome gelindert
werden. Nach Beendigung der Behandlung bilden sich die
Hauterscheinungen in der Regel komplett zurück
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Weiterhin
Juckreiz, Hauttrockenheit und mögliche Nagelveränderungen
(Paronychien).
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Ansonsten
bei ca. 5 % nach der Erstinfusion grippeähnliche Symptome.
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Die
Nebenwirkungen bilden sich nach Beendigung zurück.
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3."Herceptin"
(Trastuzumab) ist ein rekombinanter monoklonaler, humanisierter
Antikörper, der sich gegen das Transmembranprotein HER 2/neu
richtet.
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Beim
Prostatakarzinom kann bei einigen Männern eine Überexpression
festgestellt werden (recht oft kommt diese Konstellation beim
Mammakarzinom vor).
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Die
Überexpression von HER 2/neu weist auf einen aggressiven
und rascher metastasierenden Krebs hin, verbunden mit einer
schlechteren Prognose.
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Bei
der HER 2/neu-Überexpression wird auch über eine
schneller eintretende Unwirksamkeit der Hormonentzugstherapie und
eine besondere relative Chemotherapieresistenz diskutiert.
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Beim
Nachweis einer HER-2-Überexpression kann Trastuzumab beim
Prostatakarzinom eingesetzt werden.
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Die
standardisierte Untersuchung findet immunhistologisch (IHC) mit
einer Graduierung von 0 bis 3 + statt. Die FISH-Technik
(Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) ermöglicht den Nachweis
auf der DNA-Ebene. Diese Methode ist aufwändiger, aber hat
wegen der Stabilität der DNA der Vorteil, sowohl aus dem Blut
sowie vitalem Tumorgewebe oder aus paraffineingebetteten Proben
anwendbar zu sein.
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Trastuzumab
ist seit 1998 beim Mammakarzinom zugelassen.
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Nebenwirkungen:
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Trastuzumab
gilt als nebenwirkungsarm. Grippeähnliche Symptome werden bei
bis zu 40 % im Rahmen der Erstinfusion beobachtet. Weiterhin
seltene Nebenwirkungen wie Übelkeit, Diarrhoe, Schmerzen im
Tumorbereich, Dyspnoe, Exanthem. Bei den folgenden Infusionen nimmt
die Verträglichkeit deutlich zu.
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Da
HER 2 und seine Liganden in Herzmuskeln exprimiert sind, können
Herzprobleme auftreten. Jedoch treten diese meist in der Kombination
mit anderen Therapeutika, wie z. B. Anthrazyklinen auf. Bei ca.
4,7 % habe man so eine kardiale Dysfunktion festgestellt, die
sich im Rahmen einer Kardiomyopathie, eines Herzversagens und/oder
einer Einschränkung der Auswurfreaktion äußert.
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Literatur:
-
1.
Stephen B. Strum (2002) Ein Ratgeber zum Prostatakrebs;
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2.
Pschyrembel;
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3.
Buselmaier (2003) Biologie für Mediziner;
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4.
Jacobi ( 2003)Praxis der Männergesundheit;
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5.
Heidenreich (2006) Palliative Therapiestrategien beim
Prostatakarzinom;
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6.
Weißbach (2005) Diagnose:Prostatakrebs;
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Estler (2000) Pharmakologie und Toxikologie;
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8.
Oberholzer (2001) Pathologie verstehen;
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9.
Engert-Dreger-Haferlach (2007) Antikörpertherapie in der
Hämatologie und Onkologie;