Der Extrakt aus dem Prostatakrebs-Forum von KISP und BPS

Diagnostik – Nano-MRT (engl. Nano MRI)

[Die Lymphknotenuntersuchung mittels ultrakleinem superparamagnetischem Eisenoxid, die einige Jahre lang im Universitätsklinikum Nijmegen in den Niederlanden erhältlich war, musste im April 2010 eingestellt werden, weil das Präparat (Handelsname in Europa Sinerem®, in USA Combidex®) nicht mehr hergestellt wurde. Seit Anfang 2014 ist es unter der alten Bezeichnung Sinerem® aber wieder verfügbar und wird von der Radboud Universität in Nijmegen, Niederlande, in Eigenregie produziert und im Rahmen der von der Universitätsklinik angebotenen Nano-MRT-Untersuchung exklusiv eingesetzt.
Die Nano-MRT ist ein zum Auffinden krebsbefallener Lymphknoten, das allen anderen bekannten bildgebenden Verfahren (CT, MRT, PET-CT) in der Auflösung und der Aussagekraft überlegen zu sein scheint. Es können nach Angabe der Klinik befallene Lymphknoten bis hinunter zu einer Größe von 3 mm erkannt werden (etwa Streichholzkopfgröße).
Dabei werden dem Patienten mit Sinerem® sehr kleine Eisenoxidpartikel injiziert, die sich an die roten Blutkörperchen anlagern. Nach 24 Stunden wird eine MRT mit rektaler Spule vorgenommen und untersucht, wo sich die Teilchen abgelagert haben (Muttertumor, Samenblasen, Lymphknoten). Organe, die keine der Eisenoxidpartikel aufweisen (im Bild weiß bleiben) sind krebsbefallen. So lässt sich feststellen, ob der Krebs lokal bereits weiter fortgeschritten ist (die normale Reihenfolge der Ausbreitung ist Prostata – Samenblasen – Lymphknoten – Knochen).
Das in Nijmegen (deutsch: Nimwegen) verwendete MRT-Gerät arbeitet mit einer magnetische Flussdichte von 3 T (Tesla) gegenüber den häufig bei anderen MRT-Geräten anzutreffenden 1,5 T. Dies bewirkt eine weiter verbesserte Bildauflösung.
Kontaktadresse:
Prof. Dr. Jelle O. Barentsz
Radboud Universiteit Nijmegen
Postbus 9101 0
NL 6500 HB NIJMEGEN,
Tel.: 0031 24 3614545
E Mail: j.barentsz@rad.umcn.nl).

Prof. Barentsz spricht fließend deutsch.
Die Untersuchung kostet derzeit (Mai 2014) 4.000 €. Eine preiswerte Übernachtungsmöglichkeit besteht auf dem Universitätsgelände. Die Untersuchung wird von den Gesetzlichen Krankenversicherungen nicht bezahlt. Es besteht nach Aussage von Prof. Barentsz allerdings Hoffnung, dass die Untersuchung künftig etwas billiger angeboten werden kann.
Wer die Untersuchung in Nijmegen durchführen lassen möchte, sollte sich von seinem behandelnden Arzt für Prof. Barentsz spezifizieren lassen, was genau mit ihr abgeklärt werden soll.
Achtung:
In Nijmegen können wöchentlich nur vier Untersuchungen durchgeführt werden.
Videoclip (936 KB, AVI-Format; (zum Starten des Clips obiges Bild anklicken!) einer Nano-MRT. Prof. Barentsz schrieb dazu:

"Es ist ein MRT gemacht worden bei 3T, 24 Stunden nach Sinerem-Injektion, und ein 64-slice-CT, für Bildfusion. Es gibt 23 komplett oder teilweise weiße Knoten (A-W), die ich als metastatisch interpretiere. Bitte sehen Sie die Bilder [hier nicht beigefügt – Ed] und das Video für die Lokalisation. Der größte Knoten ist 8 mm im Durchmesser. Der höchste Knoten befindet sich links von der Aorta-Bifurcation. In dem Video und den Bildern sind diese Knoten rot markiert. Die grünen Knoten sind normal."
– Ed]
Günter F schrieb am 5.10.2004:
in beiden Veranstaltungen des BPS, in Hannover am 15. Oktober ab 14.00 Uhr und in München am 18. Oktober ab 17.00 Uhr, wird USPIO besprochen werden. Konkret werden insgesamt drei Patient vorgestellt, die in dieser und in der nächsten Woche die USPIO-Untersuchung vornehmen lassen, bei Dr. Jelle Barentsz in Nijmwegen, Uniklinikum. Ein paar Erläuterungen zum diagnostischen Gewinn von USPIO sind im anschließenden Artikel der Ärztezeitung aufgeführt. Noch präziser finde ich die Informationen zu dieser Untersuchungsform in der folgenden Web-Seite: http://www.thieme.de/specials/prometheus/pdf/newsletter1_04.pdf.
Hier der Bericht aus der Ärztezeitung (http://www.aerztezeitung.de/docs/2003/07/10/127a0501.asp?cat=/medizin/krebs/prostatakrebs):
Sogar Mini-Metastasen in Lymphknoten werden identifiziert
Mit Eisenkontrastmittel und MRT werden mehr Metastasen entdeckt als mit anderen Verfahren / Studie bei Patienten mit Prostatakarzinomen
BOSTON / NIJMEGEN (gwa). Mit 30-Nanometer-kleinen Eisenpartikeln und Magnetresonanz-Tomographie (MRT) können bei Patienten mit Prostatakarzinom sogar kleine Lymphknoten-Metastasen identifiziert werden, die anderen bildgebenden Verfahren entgehen. Vom Nachweis oder Ausschluss von Lymphknoten-Metastasen hängt wesentlich ab, welche Therapie Patienten empfohlen wird.
Die winzigen Eisenpartikel werden mit Kochsalz intravenös gespritzt. Sie diffundieren aus den Blutgefäßen in die Lymphbahnen und reichern sich in den Makrophagen der Lymphknoten (LK) an. Durch diese Eisenspeicherung erhöht sich die Signalintensität der LK in der MRT. Inhomogene oder geringere Signalintensität verglichen mit anderen LK bedeutet, daß die Makrophagen in den betroffenen LK nicht mehr homogen verteilt sind, etwa weil sie durch Metastasen verdrängt wurden.
Dr. Mukesh G. Harisinghani und seine Kollegen aus Boston in Massachusetts sowie das Team um Dr. Jelle Barentsz aus Nijmegen in den Niederlanden untersuchten jeweils 40 Männer mit operablen Prostatakarzinomen (NEJM 25, 2003, 2491). Die Patienten erhielten vor und 24 Stunden nach Injektion MRT-Aufnahmen. Um die LK in räumlicher Beziehung etwa zu den Beckengefäßen darzustellen, wurden auch 3D-Bilder angefertigt.
Insgesamt wurden 334 Lymphknoten begutachtet. Bei 33 Patienten wurden 63 LK mit Metastasen entdeckt. 45 dieser LK waren bis 10 mm groß. Bis zu dieser Größe werden LK etwa in einer MRT oder CT als nicht verdächtig eingestuft. Überprüft wurden die MRT-Befunde histologisch nach Operation oder durch Punktion. Die Sensitivität der Methode betrug 100 Prozent, die Spezifität 96.
Ganz wichtig war den Studienärzten, daß bei neun Patienten, bei denen mit der Methode LK-Metastasen entdeckt wurden, zunächst gar keine Operationen oder LK-Resektionen vorgesehen waren. Diese Patienten hatten eine geringe Tumorgröße oder nur mäßig erhöhtes PSA.
Die einfache Methode könne mit vielen üblichen MRT-Gerät gemacht werden, so die Kollegen. Die Methode ist auch für andere Tumoren, etwa Brustkrebs, zur Metastasensuche geeignet. Das in der Studie verwendete Kontrastmittel Sinerem von Guerbet aus Sulzbach / Ts. ist in Deutschland zur Zeit noch nicht zugelassen.
RD schrieb am 2.1.2005 den folgenden Erfahrungsbericht:
kürzlich war ich zur USPIO-Untersuchung bei Prof. Barentsz in Nimwegen/Niederlande. Weil ich meine, dass eine derartige Untersuchung vor allem für diejenigen von uns, die noch eine Therapieentscheidung zu treffen haben, sehr aufschlussreich sein kann, möchte ich kurz davon berichten.
Meine persönliche Ausgangssituation: Nachdem meine OP und die Strahlentherapie nun beinahe 10 bzw. 9 Jahre zurückliegen und ich nach einer sich daran anschließenden etwa dreijährigen „Ruheperiode“ (PSA < 0,1) seit 1999 wieder mit ansteigendem PSA-Wert leben muss (letzter Anstieg von Nov.03 0,6 auf Nov. 04 1,1 - i. ü. verweise ich auf meine PK-Historie in meinem Forum-Beitrag vom 13.06.04), muss ich mich wohl oder übel auf die Suche nach dem „Herd“ begeben. Weil seinerzeit 2 von 4 bei der OP entfernten Lymphknoten befallen waren, kam in Betracht, dass sich der Herd in diesem Bereich, nämlich den verbliebenen Lymphknoten, befinden könnte. Bekanntlich sind die üblichen Untersuchungsmethoden zum Aufspüren von Rezidiven bzw. Metastasen (Ultraschall, CT, MRT, Szintigraphie usw., die bei mir alle negativ geblieben sind) nicht sehr aussagekräftig, solange nicht Größenordnungen von etwa 0,5 cm Tumordurchmesser erreicht sind.
Da setzt nun USPIO neue Maßstäbe: Jedenfalls im Bereich der Lymphknoten kann mithilfe eines Kontrastmittels (in Verbindung mit einer MRT) nunmehr der Nachweis/Ausschluss auch extrem kleiner Herde erbracht werden. Mein Ergebnis war negativ: Kein Lymphknotenbefall im gesamten Beckenbereich. Damit habe ich zwar den Herd nicht lokalisieren können, weiß aber wenigstens, dass eine Bekämpfung in diesem Bereich, z. B. durch Entfernung oder Bestrahlung von Lymphknoten, nicht in Betracht kommt. Heißt wohl konkret für mich: Abwarten bzw. an anderen Stellen weitersuchen.
Der eine oder andere mag das für ein eher dürftiges Ergebnis halten. Ich sehe das nicht so: Immerhin weiß ich jetzt, dass ich mir wegen meiner Lymphknoten wohl keine Sorgen mehr zu machen brauche. Von noch viel größerem Nutzen scheint mir diese Untersuchungsmethode aber für diejenigen zu sein, die noch vor der allerersten Therapieentscheidung stehen, nämlich vor der Frage, ob sie sich operieren oder bestrahlen oder sonstwie lokal behandeln lassen sollen. Für diese ist es m.E. enorm wichtig zu wissen, wie weit sich der Krebs bereits in die Lymphknoten ausgebreitet hat. Bisher waren die Prognosen der beteiligten Ärzte in diesem Bereich nach meinem Eindruck eher spekulativ. (Mein Operateur z.B. war sich seinerzeit vor meiner OP völlig sicher, dass kein Kapseldurchbruch und erst recht kein Lymphknotenbefall vorliege; die anschließende Histologie belehrte ihn eines besseren bzw. mich eines schlechteren). Mit dem USPIO-Untersuchungsergebnis gewinnt der Patient und vor allem der behandelnde Arzt nun wohl wirklich Klarheit, wie weit die Therapie – OP oder Bestrahlung – ausgedehnt werden muss, um optimal zu wirken, bzw. ob lokal wirkende Therapien gar nicht angezeigt sind. Vielleicht kann man sogar sagen, dass sich heute im Normalfall kein PK-Patient mehr ohne vorherige USPIO operieren oder bestrahlen lassen sollte.
Natürlich muss man hinzufügen: USPIO ist teuer, z. Zt. 1.500 € (zuzgl. Fahrt- und Übernachtungskosten, da die Sache zwei Tage dauert). USPIO ist auch beschwerlich, weil man diese Untersuchung nur in Nimwegen/Holland (oder in Boston) bekommt (das Kontrastmittel ist immer noch nicht zugelassen, weshalb wohl auch mit einer Erstattung durch die Krankenkasse/Krankenversicherung nicht zu rechnen ist). USPIO ist jedoch eine völlig harmlose Prozedur, und vor allem wird man für seine Mühen und Kosten ein wenig entschädigt durch eine denkbar freundliche Aufnahme und ebenso kompetente wie geduldige Behandlung durch Prof. Barentzs und seine Mitarbeiter(innen), wie man sie an einer vergleichbaren UNI-Klinik in Deutschland nach meinen Erfahrungen kaum je erlebt.
Wenn jemand die Sache weniger positiv beurteilt oder schlechtere Erfahrungen gemacht hat, sollte er uns alle das wissen lassen.
Stella fragte am 22.9.2005:
Diagnose: Prostatakarzinom
PSA: 11,53
Gleason: 3+4=7
Tumor Stage: T2a
Der Arzt rät zu sofortiger Lymphknotenentfernung in der Beckenregion. Gibt es dazu keine verlässliche Alternative, mit der man eine Metastasierung in die Lymphknoten feststellen könnte???
Wird normalerweise, bevor man operiert, nicht ein Spiral-CT oder eine MRTS (Magnetresonanztomographie mit rektaler Spule) gemacht?
Wer hat Erfahrung mit dem USPIO-Verfahren, welches in Nijmwegen angewendet wird? Und wer weiß, wieso die dort erst 40 Männer untersucht haben (in die Studie aufgenommen), obwohl es das Verfahren bereits seit Anfang 2000 gibt??? Warum hat sich das nicht stärker durchgesetzt? Lohnen lange Wartezeiten auf einen Termin und die Reise in die Niederlande?? Wer kann etwas dazu berichten?
Ich stehe noch ziemlich am Anfang der Recherche und bin für Hilfe und Tipps sehr dankbar!
Günter antwortete am selben Tag:
die USPIO bei Prof. Barentsz ist u n b e d i n g t zu empfehlen, auch wenn die Wartezeit bis zum nächstmöglichen Termin Ende November dauert. Ich habe diese Untersuchung dort durchführen lassen und konnte den Eindruck gewinnen, dass hier ein Arzt arbeitet, der sein diagnostisches "Handwerk" versteht.
Ich ließ dort auch eine MRT mit endorektaler Spule durchführen, anhand derer Prof. Barentsz den zweiten, bisher unbekannten Tumor entdeckte. Die Biopsie hatte diesen zweiten Herd nicht aufdecken können. Aufgrund dieser Diagnose änderte sich meine bereits getroffene Therapieentscheidung doch ganz wesentlich, weil ich erst jetzt definitiv wusste, dass beide Prostatalappen befallen sind.
Ohne Namen zu nennen möchte ich erwähnen, dass ein deutsche Klinik wenige Wochen vorher anlässlich einer MRT mit Spule die Diagnose "keine Malignität" stellte, was ja nun eigentlich nicht sein kann....
WinfriedW schrieb am 18.11.2005 unter dem Betreff "Funktioniert USPIO bei ADT3?":
Auch das würde mich brennend interessieren. Ich hatte bereit Email-Kontakt mit Prof. Barentsz. Die Antwort war jein. Ich solle das mit meinem Urologen diskutieren. D. h. ich bin ähnlich schlau wie zuvor.
Dazu schrieb Urologe Dr. F. E. am selben Tag:
Die USPIO macht Sinn z. B. vor einer ADT, wenn das Risiko für eine Lymphknotenmetastasierung hoch ist (Orientierungshilfe die Bluestein Tabellen) – m. E. aber auch, wenn während einer ADT (oder in der Pause) das PSA ansteigt. Das androgenunabhängige Prostatakarziom entwickelt sich oft zuerst in den Lymphknoten. Strategische Ziel bei positivem Befund z. B.: Vollremission durch Chemotherapie – dann konsolidierende Bestrahlung.
Keinen Sinn macht die USPIO z. B. sechs Monate nach Start einer ADT bei PSA <0,05 und Testosteron 0,2 ng/ml.
Klaus (A) fragte am 25.11.2005:
hat irgendjemand Erkenntnisse hinsichtlich Vergleich Cholin PET und USPIO bei Detektion von Lymphknotenmetastasen?
Hintergrund meiner Frage:
Habe vor einem Jahr Cholin PET/CT und F18 PET/CT in Ulm machen lassen, nachdem mein PSA zehn Jahre nach RPE und drei Jahre nach RT wieder auf 1,2 gestiegen war (noch keine Hormonbehandlung gehabt).
Ergebnisse waren:
Cholin PET zeigte absolut nichts an; CT zeigte Schatten im linken Beckenknochen; F18-PET hat bestätigt, dass es sich bei dem Schatten um eine kleine Metastase geringer Aktivität handelte.
Habe Metastase vor einem Jahr bestrahlen lassen; in den ersten sechs Monaten nach Bestrahlung fiel PSA von 1,2 auf 0,6 ab; seitdem hat es sich bei 0,7 – 0,8 stabilisiert.
Habe mir gerade auf der KISP-Page den Dia-Vortrag von Prof. Altwein von den diesjährigen Timmendorfer PK-Gesprächen angehört; beim Dia 21 beschreibt er einen Fall, der dem meinen sehr ähnlich gewesen ist:
Viele Jahre nach RPE wird RT bei steigendem PSA durchgeführt; PSA steigt nach RT weiter sehr langsam; USPIO gemacht, kleine entfernte Metastasen in Lymphknoten gefunden, Knoten herausoperiert, PSA ist seit längerer Zeit Null!
Das hat mich natürlich sehr beeindruckt.
Jetzt ist die Frage: Kann USPIO eventuell kleine Lymhknotenmetastasen sehen, die Cholin-PET nicht gesehen hat?
Winni antwortete ihm am 27.11.2005:
USPIO und PET funktionieren nach zwei völlig unterschiedlichen Prinzipien. Beim PET ist die Stoffwechselaktivität von Prostatagewebe (also auch der Metastasen) entscheidend. Je größer die Metastase, desto eher wird sie entdeckt. Eine Lymphknotenmetastase füllt dann schon den Knoten völlig aus und bringt diesen zum Anschwellen. Beim USPIO kann die Metastase in einem Lymphknoten noch so klein sein, dass sie im Lymphknoten nur einen Teil des Raumes einnimmt. Im Bild sieht man dann, dass das Kontrastmittel – die Eisen-Mikro-(oder gar Nano-) Partikel – den Lymphknoten nicht gleichmäßig ausfüllt. Die Metastase bildet sich als kleiner heller Fleck ab. Eindrucksvolle Bilder hiezu wurden am 19. Juni 2003 im NEJM Volume 348 Number 25 Page 2491-2499 veröffentlicht. Meist wird aber die Metastase den Lymphknoten schon vollständig ausfüllen. Der befallenen Lymphknoten kann dann kein Kontrastmittel anreichern und bleibt hell, die gesunden Lymphknoten werden durch das Kontrastmittel dunkel.
Dem Vorteil der erheblich größeren Auflösung steht beim USPIO der Nachteil gegenüber, dass ausschließlich Lymphknotenmetastasen detektiert werden können.
Nun beschäftigt mich noch eine Frage: wie wird man die Eisenpartikel wieder los? Werden diese über die Nieren im Lauf der Zeit ausgeschieden?
Darauf konnte RD am 27.11.2005 eine Antwort geben:
aus meiner "USPIO-Erfahrung" (s. Bericht vom 2.1.05) kann ich zu den angeschnittenen Fragen folgendes beisteuern:
Prof. Barentsz hat mir während der intravenösen Gabe der Eisenpartikel mittels Kochsalzlösung gesagt, die Partikel würden in kürzester Zeit vom Körper vollständig abgebaut und ausgeschieden. Ich sah keinen Anlass, daran zu zweifeln, und habe in dem seither vergangenen Jahr auch nichts Verdächtiges bemerkt.
Dass die Untersuchung ausschließlich die Lymphknoten erfasst, ist vielleicht so nicht ganz richtig. Prof. Barentsz hat mir nach der Untersuchung geschrieben: "... alle Lymphknoten sind normal ohne Metastasen, auch sehe ich keine Knochenmetastasen". In seinem formellen Befundbericht wiederholt er diese Aussage ("keine Knochenmetastasen").Richtig ist wohl, dass die Eisenpartikel nichts mit dieser Aussage zu tun haben, sondern sie auf dem Umstand beruht, dass es sich ja auch um eine normale MRT-Untersuchung handelt. Eine Klarstellung durch Prof. Barentsz wäre wünschenswert.
Zu der von Klaus gestellten Ausgangsfrage nach der Vergleichbarkeit der Untersuchungen: Bei mir waren USPIO (s. o.) und CholinPET-CT(18F) in Hannover (März 2005) beide negativ, letztere ausdrücklich auch für den Bereich der Prostataloge. Später ergaben weitere Untersuchungen (MRT mit Rektalspule, TRUS, Biopsien im Bereich der Prostataloge) aber doch einen begründeten Verdacht auf das Vorliegen eines dortigen Lokalrezidivs (dem ich inzwischen mit einer erneuten Bestrahlung beizukommen versucht habe, Erfolg noch offen). Mein (von mehreren Ärzten bestätigter) Eindruck ist daher, dass die Aussagekraft einer PET/CT-Untersuchung ziemlich begrenzt ist. Mir scheint die USPIO-Untersuchung in ihrem Anwendungsbereich mehr Klarheit zu bringen. Wie ich Prof. Barentsz kennengelernt habe, wird er darüber ohne weiteres Auskunft geben. Vielleicht erfahren wir ja demnächst von Klaus , was seine angekündigte Recherche insoweit ergeben hat.
Klaus(A) schrieb am 2.12.2005 in Ergänzung seines Beitrags vom 25.11.2005:
Ich hatte Kontakt mit Prof Barentsz; vielleicht interessieren einige von Euch seine Antworten:
Frage:
Die Cholin-PET-Untersuchung vor einem Jahr hatte keinen Prozess in den Lymphknoten detektiert; gibt es Erkenntnisse, dass USPIO empfindlicher ist als Cholin-PET? (Plane, im Frühjahr 2006 wieder Kontroll-Cholin-PET machen zu lassen – eventuell würde ich statt dessen ein USPIO machen lassen).
Kann man mit USPIO auch Knochenmetastasen sehen?
Antwort Prof Barentsz:
Ein USPIO-MRT ist eine Untersuchung nur um Lymphknotenmetastasen festzustellen. Diese Technik ist empfindlicher als Cholin-PET, aber für Knochenmetastasen ist Cholin-Pet besser. Ich denke, Sie sollen zuerst den Cholin-PET machen für die Knochen und danach vielleicht den USPIO-MRT für die Knoten.
Frage:
Wie schätzen Sie bei meiner Historie und meinen Werten die Chance ein, dass USPIO bei mir etwas detektieren kann? (Anmerkung: PSA z. Zt. 0,75; elf Jahre nach RPE, vier Jahre nach Bestrahlung der Loge, ein Jahr nach Bestrahlung einzelner Knochenmetastase, keine Hormonbehandlung).
Antwort Prof Barentsz:
Klein, Ihr PSA steigt nicht schnell an.
Frage:
Werden die Eisenteilchen bald nach Injektion wieder aus dem Körper vollkommen ausgeschieden?
Antwort Prof Barentsz:
Ja, durch die Leber und die Galle, innerhalb sieben Tagen.
Fragen:
Antwort Prof Barentsz:
Hutschi schrieb am 21.11.2007:
In den letzten Wochen bin ich wiederholt gefragt worden, wann denn nun im Mannheimer Klinikum die lange angekündigte obige Untersuchungsmethode realistisch wird. Während meiner MRT/MR-Spektroskopie am vergangenen Donnerstag hat Prof. Barentsz im Klinikum einen Vortrag gehalten. Prof. Wenz bestätigte mir gestern, was Hansjörg Burger von unserer hiesigen SHG beim letzten Treffen schon ankündigte, daß nämlich zwischen der Radiologie unter der Leitung von Prof. Schönberg und Prof. Barentsz eine Zusammenarbeit vertraglich vereinbart wurde. In der Anlaufphase wird Prof. Barentsz das Mannheimer Personal schulen. Das 3-Tesla-Gerät ist bestellt und soll schon geliefert worden sein. Mannheim soll der erste Standort für Sinerem nach der Zulassung in Deutschland werden. Man geht nun endgültig davon aus, dass die ersten Untersuchungen bis zum Jahresende möglich sein werden.
Zwei Tage später ergänzte Hutschi:
Bei einem eben stattgefundenen Gespräch mit Dr. Dinter von der Radiologie des Klinikums Mannheim habe ich noch Details wie folgt erfahren: Vom Klinikum Mannheim werden Mitarbeiter für einige Monate bei Prof. Barentsz in Holland ausgebildet, um für die spätere Beurteilung der Lymphknoten nach einer USPIO-Untersuchung über genug Erfahrung verfügen zu können. Es sollten vorher wenigstens 20 an Prostatakarzinom erkrankte Betroffene mit USPIO untersucht worden sein, um wirklich aussagefähige Befundberichte verfassen zu können. Über diese Kenntnisse verfügen zur Zeit nur Prof. Barentsz und evtl. einer seiner engsten Mitarbeiter. Es wird also noch eine Weile dauern, bis Mannheim mit USPIO aktiv werden kann. Das 3-Tesla-Gerät wird auch erst Anfang 2008 aufgebaut werden können. Der Zeitpunkt des Sinerem-Einsatzes ist jedoch leider wegen des noch nicht verbindlich bekannten Zulassungstermins für Deutschland ebenso noch nicht absehbar.
Günter Feick schrieb am 25.12.2007:
Leider keine gute Nachricht für alle, die auf eine baldige Marktzulassung von SINEREM (USPIO) gehofft hatten. Der Hersteller, Fa. Guerbet, hat seinen Antrag auf Zulassung bei der European Medicines Agency (EMEA), www.emea.europa.eu/ zurückgezogen. Hintergrund ist die Bewertung durch die EMEA, die zu dem Schluss kam, dass die in der Phase-III-Studie erzielten Ergebnisse die Nutzen/Risiko-Effizienz des Kontrastmittels nicht beweisen konnten.
Jürg schrieb am 10.1.2008 zum Thema „USPIO und Bestrahlung“:
Von einem Mitstreiter, der sich einer USPIO-Untersuchung bei Dr. Barentsz unterzogen hat, habe ich folgenden Bericht bekommen:
„Hallo PK-Betroffene und Interessierte,
das USPIO-MRT ist eine phantastische Diagnose-Möglichkeit!
Aber: Aus der Kenntnis von zwei konkreten Ergebnissen ergibt sich der Eindruck einer Einschränkung, die für Betroffene wissenswert sein könnte. Falls sich diese Erfahrung mit anderen Erfahrungen ergänzen sollte, wäre dies sicher noch bedeutsamer.
Zwei PK-Erfahrungen haben einige Ähnlichkeiten:
• RPE
• Rezidiv
• Bestrahlung Prostataloge
• Rezidiv dauert an
• USPIO-MRT Mitte 2007
• Lymphknotenentfernung und path. Befund
Beide Erfahrungen kenne ich aus eigener Anschauung der Befunde, kein Hörensagen.
Das USPIO-MRT ergab positive Lymphknoten auch im vorangegangen bestrahlten Bereich, welche danach operativ entfernt wurden. Der path. Befund ergab, daß LK aus dem vorher bestrahlten Bereich und auch in dessen Nähe tumorfrei waren. Gleichzeitig haben diese LK das Kontrastmittel Sinerem nicht angereichert, wodurch sie positiv erschienen. Ob dieser Zusammenhang eine zwingende Regelmäßigkeit ist, kann aus den beiden Fällen vielleicht noch nicht signifikant abgeleitet werden.
Zusammenfassung:
In zwei Fällen ergab sich, daß Lymphknoten in vorher bestrahltem Gebiet falsch positiv erschienen sind. Ob dies in gleich oder ähnlich gelagerten Fällen zuverlässig so ist, kann aus diesen beiden Fällen allein sicherlich noch nicht geschlossen werden.“
Ergänzend wies der Verfasser darauf hin, dass die Lage und der pathologische Befund der operativ entfernten Lymphknoten genau festgehalten wurden, was einen einwandfreien Vergleich mit den Ergebnissen des USPIO-MRT gestattete. Es ergab sich dabei auch, dass ausserhalb des bestrahlten Bereiches eine gute Korrelation bestand. Zwar wurden im pathologischen Befund mehr befallene Lymphknoten gefunden als im USPIO festgestellt wurden, doch waren es solche an der unteren Grenze der Sensitivität mit 2 bis 3 mm.
Wichtig ist eine Betrachtung darüber, was man mit der Information macht: Muss man sich um LK im vormals bestrahlten Bereich, welche im USPIO positiv erschienen sind weil kein Sinerem aufgenommen wurde, bei einer anschließenden Behandlung kümmern oder nicht?
Haben andere Betroffene, die in einer vergleichbaren Situation USPIO-MRT durchführen ließen, ähnliche Erfahrungen gemacht?
Rudolf schreib am 15.8.2009 unter dem Betreff "Combidex wird nicht mehr produziert":
Steht das USPIO mit dem Combidex-Verfahren vor dem Aus? [Combidex ist in USA der Name des Kontrastmittels; in Europa = Sinerem – Ed]
Hier eine Mitteilung von Robert Sherman und die Antwort von Dr.Strum, der zu Recht das Ausbleiben des Protestes aus der Krebs-Patienten-Szene beklagt, beides aus der PPML-mailing-list:
++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ +
Von: strum@prostatepointers.org
An: p2p@prostatepointers.org
Betreff: Re: [P2P] Combidex
Datum: Tue, 11 Aug 2009 14:56:54 -0400
Combidex, in my opinion, is in the top 3 advances in oncology in my life time.
I have been in cancer medicine since 1963, starting out in immunology research at the U of Chicago as a medical student. I have seen the advances of CT and MRI and the breakthroughs in anti-emetic therapy and growth factors such as Procrit, Neupogen, Leukine, & Neulasta to support the cancer patient. I was involved in some of this research as well as in the development of the Port-A-Cath to deliver chemotherapy not only as an outpatient but to decrease the anxiety that patients feel during the search for venous access to deliver potentially life-changing therapy.
Combidex is a highly accurate way to determine the existence of metastatic disease in lymph nodes with an accuracy in the 90% range that makes CT and bone scan look prehistoric, not to mention the billions of dollars in wasted healthcare dollars.
In discussing the Combidex I feel akin to Semmelweiss when he realized that washing ones hands before tending to the delivery of a pregnant woman could make the difference between life and death insofar as childbed fever.
Combidex accurately determines STATUS and it is impossible to select an intelligent strategy without knowing to the best of our ability the patient's biological truth-- his or her status. The fact that Combidex is still not commercially available is only a testimony to the lack of unity of the patient community. In the world of PC (prostate cancer), BC (breast cancer), LC/MS/MS (lung cancer) and other solid tumor patients there should be mass protests about the criminality of not having this SIMPLE iron compound available as a contrast agent to be used with pre-existing MRI equipment. I would go on record to state that the lack of Combidex in our country is just another example of how we are moving right down the road to becoming more and more like a 3rd world country.
Our humanity lies in our human unity. And, our ability to make meaningful changes in our lives will only come about when we, homo sapiens, "sentient man", work together as a planetary people to fix the ills of our world. Until that time, we will stumble and fall a heck of a lot more, and prematurely lose our loved ones. The lack of availability of Combidex in the USA and elsewhere should be a call to arms in every PC, BC, LC support group worldwide.
"Our lives begin to end the day that we become silent about things that matter." MLK
Stephen B. Strum, MD, FACP
Medical Oncologist specializing in PC since 1983
+++++++++++++++
Dr. Strum and readers
Please be advised, according to Dr. Joseph Bender , of AMAG Pharmaceuticals , Combidex is no longer being manufactured. Although I am fighting the PCa fight, my 55 year old brother has stage 3 melanoma , he is participating in a clinical trial at NIH but I was hoping to send him for Combidex in the Netherlands, but according to an email I received from Dr. Bender it doesn't look good for Combidex future. I read all your posts, and really hope we can find other dedicated oncologist that can take up your mantle but, that will be hard. Thank you for all your hard work.
Robert Sherman
Leader US-Too Support group Monmouth Medical Center , Long Branch NJ
85 First Ave
Atlantic Highlands, NJ 07716
Dazu schrieb Hutschie am selben Tag:
Hallo Rudolf, sicher hast Du auch den letzten Schriftwechsel mit Prof. Schönberg mitbekommen, den ich hier eingestellt hatte und der noch sehr hoffnungsvoll klang. Hier wird ja auch erwähnt, dass man mit der Firma Guerbet, dem Hersteller von Sinerem zusammenarbeitet. Möglich, dass wenigstens die Europäer noch genug Initiative entwickeln, um Sinerem zum Durchbruch zu verhelfen.
Das ist ein Auszug aus der Stellungnahme von Prof. Schönberg vom Klinikum Mannheim.
Und Günter Feick schrieb:
Combidex entspricht dem Sinerem und wird von der Fa. Guerbet hergestellt. Guerbet hat die Europäische Arzneimittelbehörde EMEA am 12. Dez. 07 informiert, dass sie den Antrag auf die Zulassung von Sinerem wg. des unzureichenden statistischen Nachweises seiner Wirksamkeit zurückzieht.
Gleichzeitig infomierte Guerbet die Behörde, dass Sinerem weiterhin in klinischen Studien und in sogenannten compassionate use Programm Anwendung finden würde.
Mir hatte Guerbet im Jahr 2008 einmal mitgeteilt, dass man nach wie vor die Zulassung betreiben möchte.
Hier am Ende der Bericht der EMEA zur Zurücknahme des Antrages durch Guerbet.
European Medicines Agency
London, 24. Januar 2008, Dok.-Ref. EMEA/599866/2007
FRAGEN UND ANTWORTEN ZUR RÜCKNAHME DES ANTRAGS AUF GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN von SINEREM
Wirkstoff: Mit Dextran und Natriumcitrat stabilisierte superparamagnetische Eisenoxid-Nanopartikel
Am 13. Dezember 2007 teilte das Unternehmen Guerbet den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) offiziell mit, dass das Unternehmen seinen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Sinerem zurücknimmt, das als Diagnostikum für die Charakterisierung vonmittels MRT (Magnetresonanztomografie) dargestellten Lymphknoten bei der Beurteilung einer Ausbreitung von Primärtumoren bei Beckenkarzinomen angewendet werden sollte.
Was ist Sinerem?
Sinerem ist ein Pulver, mit dem eine Infusionslösung (Tropfinfusion in eine Vene) zubereitet wird. Es enthält ultrakleine Eisenoxidpartikel (Nanopartikel).
Wofür sollte Sinerem angewendet werden?
Sinerem sollte als Diagnostikum bei Patienten angewendet werden, bei denen eine MRT durchgeführt wird. Als Kontrastmittel sollte es dazu beitragen, die inneren Strukturen des Körpers auf der Aufnahme besser sichtbar zu machen.
Sinerem sollte bei Patienten mit Beckenkarzinomen angewendet werden, die die Organe im unteren Bauchraum wie die Prostata, die Harnblase, die Gebärmutter oder den Gebärmutterhals betreffen. Mit Hilfe von Sinerem sollten die Lymphknoten des Patienten sichtbar gemacht und damit festgestellt werden, ob sich die Krebserkrankung ausbreitet. Die Lymphknoten sind Bestandteil des Lymphsystems, eines Netzwerks aus Strukturen im Körper, die eine Rolle beim Abwehrmechanismus des Körpers (Immunsystem) spielen. Breitet sich eine Krebserkrankung aus, wandern die Krebszellen durch das Lymphsystem und lassen sich in den Lymphknoten nachweisen.
Wie sollte Sinerem wirken?
Der Wirkstoff in Sinerem ist Eisenoxid in Form von Nanopartikeln in einer klaren, kolloidalen (geleeartigen) Lösung von Dextran, einer Form von Zucker. Dank ihrer ultrakleinen Größe können die Partikel durch den Körper wandern und in das Lymphsystem eindringen. Sobald sie das Lymphsystem erreicht haben, werden die Nanopartikel von bestimmten Zellen des Immunsystems in den Lymphknoten, den so genannten Makrophagen, aufgenommen. Werden die Partikel – wie im Falle einer MRT – der Wirkung eines externen Magnets ausgesetzt, werden sie magnetisch und auf der MRT-Aufnahme besser sichtbar. Dies sollte die Differenzierung zwischen gesunden Lymphknoten, die Makrophagen und damit magnetische Partikel enthalten, und Lymphknoten, in die Krebszellen eingedrungen sind und die weniger Makrophagen und weniger magnetische Partikel enthalten, erleichtern.
Welche Unterlagen hat das Unternehmen dem CHMP zur Stützung seines Antrags vorgelegt?
Die Wirkungen von Sinerem wurden zunächst in Versuchsmodellen getestet, bevor sie an Menschen untersucht wurden.
An einer Hauptstudie zur Wirksamkeit von Sinerem nahmen insgesamt 271 Patienten mit Beckenkarzinomen teil. Bei den Patienten wurden zwei MRT-Untersuchungen – eine mit und eine ohne Sinerem – durchgeführt, um mögliche Krebszellen in den Lymphknoten nachzuweisen.©EMEA 2008 2/2
Anschließend wurden den Patienten die Lymphknoten operativ entfernt, und die Ergebnisse der Aufnahmen wurden von drei verschiedenen Spezialisten mit den Ergebnissen einer Untersuchung der Lymphknoten unter dem Mikroskop verglichen, um festzustellen, ob sie Krebszellen aufweisen.
In welchem Stadium der Beurteilung befand sich der Antrag zum Zeitpunkt der Rücknahme?
Als das Unternehmen seinen Antrag zurücknahm, war in dem Antragsverfahren Tag 175 erreicht. Nachdem der CHMP die Antworten des Unternehmens auf die ihm gestellten Fragen geprüft hatte, waren immer noch einige Fragen ungeklärt. Zur Beurteilung eines neuen Antrags benötigt der CHMP in der Regel bis zu 210 Tage. Basierend auf der Prüfung der anfänglich eingereichten Unterlagen erstellt der CHMP an Tag 120 eine Liste von Fragen, die dem Unternehmen zugesandt wird. Sobald das Unternehmen Antworten auf diese Fragen übermittelt hat, werden diese vom CHMP geprüft. Bevor der CHMP ein Gutachten abgibt, kann er dem Unternehmen an Tag 180 etwaig verbleibende Fragen stellen. Im Anschluss an das Gutachten des CHMP dauert es in der Regel etwa zwei Monate, bis die Europäische Kommission eine Zulassung erteilt.
Wie lautete die Empfehlung des CHMP zu diesem Zeitpunkt?
Aufgrund der geprüften Daten und der Antworten des Unternehmens auf die Liste von Fragen des CHMP bestanden seitens des Ausschusses zum Zeitpunkt der Rücknahme gewisse Bedenken. Der Ausschuss war der vorläufigen Ansicht, dass Sinerem nicht zur diagnostischen Anwendung für die Charakterisierung von mittels MRT (Magnetresonanztomografie) dargestellten Lymphknoten bei der Beurteilung einer Ausbreitung von Primärtumoren bei Beckenkarzinomen nicht hätte zugelassen werden können.
Was waren die wesentlichen Bedenken des CHMP?
Die wesentlichen Bedenken des CHMP waren, dass die Wirksamkeit von Sinerem bei der Verbesserung der Darstellungen in den MRT-Aufnahmen nicht nachgewiesen worden war. In Bezug auf eine etwaige Verbesserung durch Sinerem im Hinblick auf den Nachweis einer Ausbreitung des Krebses über die Lymphknoten im Rahmen einer MRT-Untersuchung bestanden Meinungsunterschiede zwischen den auswertenden Spezialisten. Daher konnte Sinerem bei der Behandlung von Patienten mit derartigen Erkrankungen nicht als nutzbringend eingestuft werden. Aus diesem Grunde vertrat der CHMP zum Zeitpunkt der Rücknahme des Antrags der Ansicht, dass der Nutzen von Sinerem als Diagnostikum im Rahmen der Charakterisierung von Lymphknoten bei Patienten mit Beckenkarzinomen nicht hinreichend nachgewiesen worden war und ein etwaiger Nutzen die festgestellten Risiken nicht überwog.
Aus welchen Gründen hat das Unternehmen den Antrag zurückgenommen?
Das Schreiben, in dem das Unternehmen die EMEA über die Rücknahme des Antrags informiert, kannhier aufgerufen werden [Link fehlt – Ed].
Welche Konsequenzen hat die Rücknahme des Antrags für Patienten, die derzeit an klinischen Studien bzw. “Compassionate-Use“-Programmen mit Sinerem teilnehmen? Das Unternehmen setzte den CHMP davon in Kenntnis, dass „Compassionate-use”-Programme mit Sinerem weiter laufen und entsprechend neu bewertet werden. Sollten Sie an einer klinischen Studie oder einem „Compassionate-Use“-Programm teilnehmen und weitere Informationen zu Ihrer Behandlung benötigen, wenden Sie sich bitte an Ihren behandelnden Arzt.
Rudolf wies am 18.8.2009 auf diese Studie hin:
1: Radiology. 2009 May;251(2):408-14.
Prostate cancer: detection of lymph node metastases outside the routine surgical area with ferumoxtran-10-enhanced MR imaging.
Heesakkers RA, Jager GJ, Hövels AM, de Hoop B, van den Bosch HC, Raat F, Witjes JA, Mulders PF, van der Kaa CH, Barentsz JO.
Department of Radiology, University Medical Center Nijmegen, Geert Grooteplein zuid 10, NL 650 HB Nijmegen, the Netherlands.
PURPOSE: To prospectively evaluate the feasibility of magnetic resonance (MR) imaging with ferumoxtran-10 in patients with prostate cancer to depict lymph node metastases outside the routine pelvic lymph node dissection (PLND) area.
MATERIALS AND METHODS: The study was approved by the institutional review boards at all four hospitals; patients provided written informed consent. Two hundred ninety-six consecutive men (mean age, 67 years; range, 47-83 years) with prostate cancer and an intermediate-to-high risk for nodal metastases (prostate-specific antigen level >10 ng/mL, Gleason score >6, or stage T3 disease) were enrolled. MR lymphography of the pelvis was performed 24 hours after intravenous drip infusion of ferumoxtran-10. Positive nodes at MR lymphography were indicated to be inside or outside the routine dissection area (RDA). On the basis of MR lymphography computed tomographic (CT)-guided biopsy, routine PLND, or MR imaging-guided minimal extended PLND was performed.
RESULTS: MR lymphography findings were positive in 58 patients. Of these, 44 had histopathologic confirmation of lymph node metastases. In 18 of 44 patients (41%), MR lymphography findings showed nodes exclusively outside the RDA, which were confirmed with MR lymphography-guided extended PLND (n = 13) and CT-guided biopsy (n = 5). In another 18 patients (41%), positive nodes were located both inside and outside the RDA at MR lymphography. In these 18 patients, routine PLND was used to confirm the nodes inside the RDA (n = 11); CT-guided biopsy was used to confirm nodes outside the RDA (n = 7). In the remaining eight patients, MR lymphography findings showed only nodes inside the RDA, which was confirmed with PLND (n = 5) and CT-guided biopsy (n = 3). In 14 of the 58 patients (24%), there was no histologic confirmation.
CONCLUSION: In 41% of patients with prostate cancer, nodal metastases outside the area of routine PLND were detected by using MR imaging with ferumoxtran-10.
PMID: 19401573 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Günter Feick berichtete am 20.8.2009 weiter:
Hier die Antwort von Guerbet auf meine Frage in dieser Woche -
"Wir haben noch keinen neuen Antrag an die EMEA gestellt, sind aber in Konsultation mit der Behörde hinsichtlich unserer Strategie und der Klärung der Frage, welches der beste Weg sein könnte für eine Zulassung von Sinerem.
Wir werden Ihnen mehr sagen können in den nächsten Monaten."
Sobald Guerbet mehr mitteilt, werde ich hier berichten.
Ralf schrieb am 3.12.2013 unter dem Betreff "Sinerem ab Mitte Januar in Nijmegen wieder verfügbar":
"Aufgescheucht" durch einen kurzen Satz in Dr. Eichhorns jüngstem Rundbrief vom September, der (der Satz) anscheinend weitgehend unbeachtet geblieben ist, obwohl er eine kleine Sensation zum Inhalt hatte, setzte ich mich im November per E-Mail mit Prof. Barentsz in Nijmegen in Verbindung. Der betreffende Satz hatte gelautet:
"Die moderne Bildgebung grundsätzlich abzulehnen ist mir unverständlich. In diesem Zusammenhang habe ich von Prof. Barentsz die Information, dass die USPIO-Untersuchung wahrscheinlich ab Frühjahr 2014 wieder zur Verfügung steht." (Hervorhebung durch mich)
Ich fragte Prof. Barentsz, ob tatsächlich Hoffnung besteht, dass das Kontrastmittel Combidex/Sinerem wieder verfügbar werden könnte. Er antwortete mir postwendend, dass seine radiologische Abteilung des Uniklinikums Nijmegen Combidex (wohl das Patent oder eine Lizenz dazu) vom ursprünglichen Hersteller AMAG gekauft habe, es nun selbst herstellen werde und dass ab Mitte Januar 2014 wieder Patienten damit untersucht werden könnten. Er bat mich dann noch, diese Information bis zum Dezember unterm Deckel zu halten, woran ich mich gehalten habe.
[Anm. von Ed: Ab März 2014 ist Sinerem in Nijmegen tatsächlich wieder verfügbar. Die Untersuchung kostet jetzt allerdings 4.000,- €.]
Fuchs55 schrieb am 29.7.2014:
Bei einem PSA von ca. 10 ng/ml habe ich das PSMA-PET/CT machen lassen und es wurde trotzdem NICHTS gefunden!
Bin danach zu Prof. Barentsz nach Nimwegen in Holland gefahren. Der arbeitet mit dem Sinerem-MRT-Verfahren und hat bei mir zehn befallene Lymphknoten entdeckt. Kostet allerdings 4000,- € und es ist noch nicht sicher, ob ich dies erstattet bekomme.